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一个年轻人之死!科学家与儿童癌症作斗争

2017/05/05 来源:中国科学报/唐一尘
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导读
正如大多数尤因肉瘤病例那样,Max的肿瘤细胞里也包含两个被意外结合在一起的基因。这个融合蛋白质名为EWS-FLI1,是一个“胡作非为”的嵌合体,能改变数千种基因表达。


图片来源:Paddy Mills

本文转载自“科学网”。

得知儿子Max患有癌症后,Ariella Ritvo冲进医院病理室,要求亲自查看结果。“我不会走,我有一个16岁的患者躺在这里,我希望证实这一切。”她告诉惊讶的病理学家。

面对显微镜下被染成蓝色的大量细胞,Ariella对未来9年她与Max将要面对的敌人进行了评估:一种名为尤因肉瘤的罕见儿童期癌症。这将意味着无数的化疗,但最后癌症仍将夺去他的生命,原因是一个杂乱的蛋白质。

正如大多数尤因肉瘤病例那样,Max的肿瘤细胞里也包含两个被意外结合在一起的基因。这个融合蛋白质名为EWS-FLI1,是一个“胡作非为”的嵌合体,能改变数千种基因表达。

融合蛋白是脑癌和白血病等儿童癌症的共同主题。这些疾病通常极具侵略性,而且用于治疗的密集化疗也会对患者产生极大损伤。此外,儿科癌症研究非常困难,原因包括这些疾病并不常见,以及儿童参与实验涉及的伦理关注问题。

但或许最令人恼火的是,融合蛋白质本身是一个“狡猾”的目标。“没有太多癌症会说,‘这里就是我的阿喀琉斯之踵’。”美国佛罗里达州莫非特癌症研究中心儿科肿瘤学家Damon Reed说。

但科学家仍怀有希望。近年来,他们发现EWS-FLI1等一些融合蛋白能与某些控制基因表达的细胞机器相互作用。而这些表观遗传控制早已成为成人癌症研究领域的热门,以这些靶点为对象的靶向疗法也已进入成人临床试验。而且,在各方支持下,一个旨在资助儿科癌症融合蛋白系统研究的创新项目已经启动。

俄亥俄州美国国家儿童医院儿科肿瘤学家Stephen Lessnick表示,与之前很长一段时间相比,现在该领域的前景日益光明。

绝望与希望

尤因肉瘤患者出现的首个症状通常不值一提。例如,Max在2007年经常出现腰疼,作为一个16岁的黑带摔跤选手,他很难将这些疼痛与普通伤痛区分开来。

当他开始发烧时,家人曾怀疑他得了禽流感。但当他开始呼吸吃力时,Ariella认为应当寻求帮助了。医生从Max体内抽取了2升肺液,随后的外科活检带给他灾难性的结果。

全球每年约有1400万人被诊断患有癌症,其中只有30万人是19岁以下的儿童或青少年。而儿童癌症的罕见让其处在政府和企业资助者相对较低的优先级上。波士顿达纳法博癌症中心癌症遗传学家Matthew Meyerson提到,结果是相关疗法滞后于成人癌症治疗。“事实不应如此。”他说。

幸运的是,对一些儿科癌症患者而言,治愈率较高:确诊后,8/10的患者经治疗能生存至少5年。大多数人最终痊愈。例如,儿童急性白血病治疗的发展是癌症研究最大成就之一。

但儿科癌症治疗通常具有侵略性。肿瘤学家通常会为年轻患者使用高剂量的有毒药物,这些药物可能会杀死一个成年人,但年轻的身体更易从毁灭性治疗中恢复过来。但约有3%的癌症患儿死于治疗本身。

而Max的年龄让他面临的风险更大:青少年的恢复力开始下降,因此痊愈率也开始降低,但他们仍太年轻,无法参与成年人临床试验。

就在Max还是一个蹒跚学步的孩童时,法国巴黎的一个实验室首次测序了EWS-FLI1基因。1年后,加州大学洛杉矶分校的一个团队发现它可能是一种癌症触发器。1993年,当Lessnick作为博士生进入该领域时,他所在的实验室成员情绪高涨。一种疗法似乎就在眼前。而且,由于EWS-FLI1只存在于癌细胞内,因此以其为靶点的药物可能不像常规化疗药物那样有毒。

“看起来关闭它似乎并不难。但25年后,我们仍在进行同样的研究。”Lessnick说。

该领域的科学家不断碰壁。“如果有人告诉我一些受到EWS-FLI1影响的下游通路,我会马上关闭。我们已经试了100万次。”

不过,这些令人沮丧的结果也有光明的一面。达纳法博癌症中心儿科肿瘤学家Kimberly Stegmaier表示,尤因肉瘤等儿童肿瘤基因相对简单,因此不会有太多的靶点和触发器,因此也不太会对一种有效疗法产生抵抗。“这就是希望所在。”

击中要害

但希望不等于进步。自1993年到现在,尤因肉瘤治疗几乎没有进展。通常相关治疗包括数轮大剂量化疗、手术和放疗。2007年,Max接受了3周的化疗:第一周他出现呕吐和腹泻,第二周出现严重贫血,第三周开始恢复,然后,新一轮症状再次出现。之后等待着Max的是手术、放疗和更多药物。

这些Max都能勇敢面对,除了一种药物:异环磷酰胺。它能让Max出现幻觉,并无法表达。他只能重复两句话:“我的脑子坏了。”“给我蓝色的药。”蓝色的药是亚甲蓝,能中和异环磷酰胺。

当一个疗程结束后,Max告诉母亲他绝不再用这种药了。

Max的抗癌经历给他留下了深刻印记。在耶鲁大学学习的第一年,他认为异环磷酰胺影响了自己的记忆力。直到大学最后一年,他的情绪才开始稳定,但癌症却始终没有离开。2012年,Max的肿瘤复发。

斯坦福大学生物化学家Cigall Kadoch在对尤因肉瘤进行研究时,发现了调节基因表达的BAF蛋白复合物和该癌症的发生之间存在联系。她和同事随后的研究表明,至少20名癌症患者体内发现了BAF基因的突变。该发现开启了针对BAF突变位点的靶标药物研发。

相关研究揭示了融合蛋白和表观遗传之间的关系。研究人员分析了白血病和尤因肉瘤以寻找类似的关联。作为表观遗传学研究热点之一,该连接曾振兴了人们将顽固融合蛋白作为靶点的希望。

此外,对成年癌症患者基因的测序揭示了表观遗传过程在驱动癌症方面的重要作用。目前,一种抑制表观遗传蛋白BRD4的药物正在研发中,该药物旨在治疗横纹肌肉瘤、某些种类的白血病等一系列融合蛋白驱动的癌症。

Max和Ariella开始熟知这些项目。他们还加入了尤因肉瘤患儿家庭网络。另一方面,Max癌症复发的年龄在21岁,这样他就可以参加一些临床试验。

2012年,Max开始了新一轮化疗:共12期。医生再次推荐了异环磷酰胺,但Max拒绝了。在之后的4年里,他参加了诸多实验疗法。Ariella甚至要求食品及药品监督管理局(FDA)特许Max使用一种未在儿童身上试验过的免疫药物。有人担忧该药物无法对尤因肉瘤等多种癌症起作用,因为突变蛋白被认为会刺激免疫响应。对Max而言,该药物似乎只加速了其癌症扩散。

即便如此,Max仍获得了硕士学位,结了婚,并开始编写第一本诗集,同时在不停地参加各种药物实验。他的体重随着健康的恶化而巨减,到2016年7月,这位1.8米高的诗人体重只有不到51公斤。

迟到的希望

在孩童时代,Max会在每星期一爬上母亲的床,与她一起看动画片,并因此为家里的狗取名叫星期一。

2016年8月中旬,变成了Ariella来到Max的病床上,她与Max的妻子Victoria密切关注着Max,并定期为他翻身敲打背部,希望能为他清理胸腔。他粗重的呼吸声成了Ariella的噩梦,她担心Max会被充满肺部的液体淹死。

8月23日,她握着Max的手,直到他的呼吸最终停止。

仅仅两周后,美国癌症探月计划的顾问提出了一个应对融合蛋白的策略。肿瘤学家希望这成为人们更关注癌症患儿的契机。

“我们希望关注一些有迫切需求的事情。”田纳西州圣犹大儿童研究医院院长James Downing说。他也是上述计划的参与者之一。

2016年1月,白宫发起了这项癌症探月计划,目标是在未来5年内使得癌症领域的研究速度加倍。顾问小组呼吁开发新型癌症疗法,包括先进的成像技术和药物运输设备等,并指出新型的癌症技术也应当重点关注驱动许多儿童癌症的蛋白质,同时研究肿瘤如何对癌症疗法产生耐受性等。

Lessnick刚参加了每月举行的电话会议。这些尤因肉瘤研究人员彼此自由地分享数据,从来不考虑竞争问题。“我们人太少,工作却太多。”他说。

在研究了25年融合蛋白后,他依然十分乐观:希望探月计划能吸引更多研究者和资金进入该领域。“之前我们没有很好的方式建立这些桥梁。”他说。

在Max生命最后几年里,Ariella决定将其家庭基金投入到已进入后期的研究中:已接近临床并有可能及时拯救儿子的疗法。而现在,她决定重新关注更基础的研究。她提到,这是该领域更需要的,“我现在已经有了充足时间”。

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