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上海交大教授参与发表Science重要成果:5-羟色胺作用新机制

2017/05/06 来源:生物通
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导读
发表在《科学》杂志上的一项研究发现5-羟色胺能神经细胞基本上只表达一种单一的原钙粘蛋白异构体,原钙粘蛋白基因簇表达的特定异构体能决定5-羟色胺神经环路的组装和轴突空间规则排列,这揭示了原钙粘蛋白可能通过5-羟色胺能神经细胞这一单细胞类型特异性神经环路在抑郁症和自闭症等病理发生的机制。


本文转载自“生物通”。

来自哥伦比亚大学,上海交通大学等处的研究人员发表了题为“Pcdhαc2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice”的文章,发现5-羟色胺能神经细胞基本上只表达一种单一的原钙粘蛋白异构体,原钙粘蛋白基因簇表达的特定异构体能决定5-羟色胺神经环路的组装和轴突空间规则排列,这揭示了原钙粘蛋白可能通过5-羟色胺能神经细胞这一单细胞类型特异性神经环路在抑郁症和自闭症等病理发生的机制。

这一研究成果公布在最新一期(4月29日)的Science杂志上,这项研究为国际合作研究项目,参与这项研究的上海交通大学吴强教授长期从事原钙粘蛋白表达调控机理及脑发育、脑认知功能的系统研究。这项研究也得到了国家自然科学基金的资助。

许多精神疾病,包括抑郁症,双相性精神障碍和精神分裂症都与一种神经递质:5-羟色胺的失衡有关。一些抗抑郁药物如5-羟色胺再摄取抑制剂就是通过增加突触间隙5-羟色胺来达到抗抑郁效果,之前的研究大多把焦点集中在5-羟色胺产生或再摄取的问题,而最新研究则分析了让5-羟色胺能神经元的分支均匀分布在整个大脑的元件:原钙粘蛋白基因。

先前的研究发现原钙粘蛋白基因簇包含50多个原钙粘蛋白基因,具有可变区和恒定区的基因组一维结构,由于这种独特的基因排列方式使得其能够编码很多原钙粘蛋白质。原钙粘蛋白基因簇在CTCF架构蛋白的方向性作用下形成特定的染色质高级结构,在三维拓扑结构域中,增强子通过CTCF的方向性结合促使染色质环化到特定启动子,而绝缘子保证不同的拓扑结构域互不干扰。所编码的原钙粘蛋白质群在大脑神经细胞类型多样性和单细胞特异性“身份识别”以及神经突触信号转导中发挥重要作用,原钙粘蛋白在树突发育和树突自我回避中起到关键作用。

人类的各种行为和高级认知功能由大脑中约一千亿个神经细胞组成的复杂网络决定。人类大脑的背侧中缝核只含有大约30万个5-羟色胺能神经细胞,但是就是这仅仅30万个5-羟色胺能神经细胞却能够通过轴突分枝的空间规则排列调节整个大脑上千亿的神经细胞功能,这样5-羟色胺能神经细胞能够通过调节大脑高级认知功能影响人类的复杂行为,5-羟色胺神经环路异常与抑郁症、焦虑症等多种复杂心理性疾病或精神类疾病密切相关。

最新这篇文章通过建立和分析多种原钙粘蛋白基因簇打靶敲除或DNA片段编辑小鼠模型,发现5-羟色胺能神经细胞基本上只表达一种单一的原钙粘蛋白异构体,它在5-羟色胺神经细胞中特异性敲除后引起其细胞自主性轴突分枝的空间规则排列紊乱,这些轴突分枝的空间规则排列紊乱造成大脑高级认知功能的异常和抑郁焦虑等行为学症状,但是敲除其他50个原钙粘蛋白异构体后5-羟色胺能神经网络却基本正常。所以一个特定的原钙粘蛋白异构体能够通过同源反式相互作用促进大脑中5-羟色胺能神经环路组装和神经细胞轴突的规则空间排列,从而揭示原钙粘蛋白可能通过5-羟色胺能神经细胞这一单细胞类型特异性神经环路在抑郁症和自闭症等病理发生的机制。

同期这一研究组还发表了另外一篇文章,分析了Pcdhs在嗅觉神经元(OSN)以及5-羟色胺能神经元布线中的功能。嗅觉神经元的研究表明,Pcdhs的多样性对细胞表面分子的组装至关重要,从而为每个神经元提供其独特的“身份证”。在多样性缺失的情况下,OSN无法在大脑中正确连接,而小鼠无法区分不同的气味。

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