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Nature Genetics报道重量级发现:开启人类生命的基因

2017/05/04 来源:生物通
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导读
综合理工学校洛桑联邦(EPFL)的科学家们发现,是DUX蛋白质家族点燃了新生胚胎的基因表达程序。这一里程碑式的新发现被发表在《Nature Genetics》杂志。


人类胚胎的形成始于精子细胞和卵母细胞的结合。

这只初生的受精卵携带了分别来自母亲和父亲的一个拷贝的基因组。但是,这些遗传信息只有在受精卵分裂几次后才会被表达,这一事件被称为 “合子基因组激活(zygotic genome activation,ZGA)”,是什么触发了ZGA?有研究报道过斑马鱼和果蝇的母系ZGA触发因子,但在哺乳动物中,ZGA的启动仍不为人知。

直到最近,综合理工学校洛桑联邦(EPFL)的科学家们发现,是DUX蛋白质家族点燃了新生胚胎的基因表达程序。这一里程碑式的新发现被发表在《Nature Genetics》杂志。

这项发现始于Didier Trono实验室的一名博后Alberto de Iaco的一个看似不相干的研究。肌肉萎缩症患者的遗传突变使肌肉细胞开始生产DUX4蛋白。然而,DUX4通常只在人类胚胎发育的早期阶段表达。De Iaco还发现,当强行表达DUX4时,肌肉细胞内一整套的ZGA基因被启动表达。这是我们得到的第一个有关这件核心事件的启示,DUX4可能是“合子基因组激活”的关键调节器

为了证实这一点,研究人员分析了人类基因组的公开数据,以确定哪些组分在胚胎发育的最初几天内被表达。他们发现,DUX4是这些初始基因的一员,恰恰在ZGA发生前释放了高浓度的DUX4蛋白。

追随这一线索,科学家们证明了DUX4蛋白能与ZGA过程中的相关基因结合,并且激发它们的表达。

接下来,研究人员使用了小鼠胚胎干细胞,细胞内含有鼠源DUX4基因(简称DUX)。研究人员模拟了小鼠胚胎发育,在单细胞水平研究各个基因活性。在胚胎发育至更高级的胚胎细胞之前,一小部分胚胎干细胞就显现出了2细胞阶段胚胎时的基因表达模式。当研究人员删除DUX基因后,这个过程停止了,这一小撮2细胞阶段亚群的出现受到了抑制。

最后,EPFL的科学家们利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术,将DUX基因从受精了的小鼠卵母细胞中移除。这种处理完全阻止了ZGA,阻碍了受精卵分裂成2个细胞。

研究主要围绕DUX4,推而广之,DUX蛋白质家族可能是启动胚胎生物(人类、老鼠、甚至所有胎盘哺乳动物)最早阶段的主控器。

“一个古老的谜团解决了,”Didier Trono说。“这项研究揭示了塑造生命的基因程序的启动原因,它能帮助我们了解某些不孕症,还为DUX相关的肌肉营养不良症新治疗方法提供了指引。”

Didier Trono和他的研究团队目前对人类胚胎生命最初几个小时能释放的物质感到好奇,在如此短暂的时间内,这些物质一定是某些极其重要而关键的调节者。

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