Cell子刊:干细胞技术“熄火”关节炎症
生物通 · 2017/05/03
圣路易斯华盛顿大学医学院与Shriners儿童医院、杜克大学、Cytex Therapeutics公司的研究人员合作,开发了一种细胞。使炎症反应的关键基因被替换成释放生物药物的抗炎基因。该研究成果现已经被发表在《Cell》子刊《Stem Cell Reports》。


本文转载自生物通。

“当看到组织内的细胞们迅速释放TNF-α,消灭炎症时,我们相信这种基因改造策略也可以工作于其他反馈依赖型系统。例如糖尿病,我们很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰岛素的干细胞,利用多能干细胞(pluripotent stem cell)的强大分化能力,和CRISPR的删除和插入技术,类似的策略能治疗许多疾病。”

利用新的基因编辑技术,研究人员重新组装了老鼠干细胞,让它们与关节炎和其他慢性疾病炎症对抗,这种经改造后的干细胞被称为“自发型再生治疗改良干细胞(Stem cells Modified for Autonomous Regenerative Therapy ,SMART cell)”,能发育为软骨细胞并生产抗炎生物药物,在理想情况下,SMART细胞将使关节炎患者焕发新生,保护关节和其他组织免受慢性炎症损伤。

圣路易斯华盛顿大学医学院与Shriners儿童医院、杜克大学、Cytex Therapeutics公司的研究人员合作,开发了这种细胞。研究者们首先将小鼠尾部皮肤细胞诱导为干细胞,然后使用CRISPR基因编辑手段,将炎症反应的关键基因替换成释放生物药物的抗炎基因。4月27日该研究成果现已经被发表在《Cell》子刊《Stem Cell Reports》。

“我们的目标是重新包装干细胞,使其成为关节炎的治疗疫苗,在机体需要时,释放抗炎类生物素,”圣路易斯华盛顿大学医学院的矫形外科教授、本文通讯作者Farshid Guilak说。“要做到这一点,我们需要创造一种智能细胞”

现在市面上有许多关节炎药物——包括依那西普(Enbrel),修美乐(Humira),类克(Remicade)等,这些药物主要攻击一种被称为TNF-α肿瘤坏死因子的炎症促进分子。这些药物的问题在于针对性不强,会干扰全身的免疫系统,引发患者产生容易感染等副作用。

“我们要用我们的基因编辑技术开发一种只针对关节的治疗药物,达到不影响其他机体炎症反应的目的,”Guilak说。“如果工程细胞只在局部范围内工作,并且是在有炎症信号释放时才进行炎症封闭的话,这一战略就是可行的。”

作为研究的一部分,Guilak和他的同事将老鼠干细胞培养在试管中,然后利用CRISPR技术将炎症传递剂替换为TNF-α抑制剂。“利用合成生物学工具,我们发现我们可以重编程干细胞的炎症反应程序,”本文第一作者、加州大学旧金山研究所的博后研究员Jonathan Brunger博士说。

培养几天后,研究人员诱导修饰好的干细胞发育成软骨细胞,并组装成软骨组织。进一步的研究表明,该软骨组织能够免受炎症侵袭。“我们将原本的细胞炎症通路改道成了生产保护性药物的通路,”Brunger说。

为了便于观察,研究人员还将一段“遇炎症即变色”的程序写入了由干细胞形成的软骨细胞。最近,Guilak团队已经开始在类风湿性关节炎等炎症疾病小鼠模型上开展SMART细胞抗炎功能实验。如果SMART能在动物模型上重现它的功能,便可进而发展成临床治疗手段。自发地、智能地释放TNF-α抑制剂,在特定的区域保护人工合成的软骨细胞和天然软骨细胞。

Guilak 解释道:“当看到细胞们迅速释放TNF-α,消灭炎症作用时,我们相信这种基因改造策略也可以工作于其他反馈依赖型系统。例如糖尿病,我们很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰岛素的干细胞,利用多能干细胞(pluripotent stem cell)的强大分化能力,和CRISPR的删除和插入技术,类似的策略能治疗许多疾病。”

着眼于该方法的进一步应用,Brunger补充说,“用Smart干细胞构建有活力的、能响应周围环境的生命组织,让再生医学研究往前更进一步。”

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Genome Engineering of Stem Cells for Autonomously Regulated, Closed-Loop Delivery of Biologic Drugs

    Chronic inflammatory diseases such as arthritis are characterized by dysregulated responses to pro-inflammatory cytokines such as interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor α (TNF-α). Pharmacologic anti-cytokine therapies are often effective at diminishing this inflammatory response but have significant side effects and are used at high, constant doses that do not reflect the dynamic nature of disease activity. Using the CRISPR/Cas9 genome-engineering system, we created stem cells that antagonize IL-1- or TNF-α-mediated inflammation in an autoregulated, feedback-controlled manner. Our results show that genome engineering can be used successfully to rewire endogenous cell circuits to allow for prescribed input/output relationships between inflammatory mediators and their antagonists, providing a foundation for cell-based drug delivery or cell-based vaccines via a rapidly responsive, autoregulated system. The customization of intrinsic cellular signaling pathways in stem cells, as demonstrated here, opens innovative possibilities for safer and more effective therapeutic approaches for a wide variety of diseases.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test