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同日两篇Science:神经元分支那么多,它们如何“布线”才不会打结?

2017/05/02 来源:生物探索
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导读
来自哥伦比亚大学的一组科学家近日发表在Science上的两项研究发现了一种能够让5-羟色胺能神经元的分支均匀分布在整个大脑的基因。没有这种基因,这些神经元分支会缠结在一起,导致5-羟色胺的无规律的分布以及小鼠的抑郁样行为。


许多精神疾病,包括抑郁症,双相性精神障碍和精神分裂症都与一种神经递质——5-羟色胺的失衡有关。一些抗抑郁药物如5-羟色胺再摄取抑制剂就是通过增加突触间隙5-羟色胺来达到抗抑郁效果。不过,来自哥伦比亚大学的一组科学家近日发表在Science上的两项研究另辟蹊径,他们没有将焦点集中在5-羟色胺产生或再摄取的问题,而是发现了一种能够让5-羟色胺能神经元的分支均匀分布在整个大脑的基因。没有这种基因,这些神经元分支会缠结在一起,导致5-羟色胺的无规律的分布以及小鼠的抑郁样行为。这些发现揭示了神经元的精准连接对全脑健康的重要性,同时也揭开了与5-羟色胺失衡相关的精神疾病的新的研究领域。

这两项研究由哥伦比亚大学的Tom Maniatis教授领导,他和同事们希望了解大脑中的各个神经元如何“看见”彼此——以及这些神经元上成百上千个分支如何遍布大脑而不产生缠结。

Pcdhs的多样性对嗅觉神经元正确连接至关重要

为了调查这个问题,Maniatis教授和他的团队专注于一组名为clustered protocadherins或Pcdhs的基因。十多年前,Maniatis博士的实验室发现了人类Pcdh基因簇,他们后来的研究发现,这些基因能够编码细胞表面“条形码”,通过这种“条形码”,神经元可以将它们自己与其他神经元区别开来。

随后,通过与Zuckerman研究所的结构生物学家Barry Honig博士和Larry Shapiro博士的合作研究揭示了Pcdh密码在细胞表面组装的精确机制,以及当神经元相互接触时该密码如何被读取。这允许神经元通过识别和绕开它们自己的分支来防止缠结,这一过程被称为自我回避(self-avoidance)。

在Science发表的两篇论文中,Maniatis博士及其实验室研究了Pcdhs在嗅觉神经元(OSN)以及5-羟色胺能神经元布线中的功能。嗅觉神经元的研究表明,Pcdhs的多样性对细胞表面分子的组装至关重要,从而为每个神经元提供其独特的“身份证”。在多样性缺失的情况下,OSN无法在大脑中正确连接,而小鼠无法区分不同的气味。

Pcdh-α-c2让5-羟色胺能神经元产生间距

而5-羟色胺能神经元研究揭示了Pcdhs的另一个重要功能。

“这些神经元的主要工作是将5-羟色胺均匀地分布在整个大脑中,负责维持情绪平衡,”哥伦比亚精神医学计划主任Maniatis博士说, “为了做到这一点,神经元将它们的分支以一种精确的,均匀间隔的方式分布,这一过程被称为“axonal tiling”(轴突平铺)。然而,这背后的确切机制仍然难以捉摸。

在小鼠的一系列实验中,Maniatis博士的研究小组指出了Pcdh簇内的单个基因——Pcdh-α-c2,其负责5-羟色胺能神经元在整个大脑中组装成平铺模式的能力,从而均匀分布5-羟色胺。

Maniatis博士说:“我们惊奇地发现,不同于其他神经元需要多样性的Pcdhs构成不同条形码,5-羟色胺能神经元都显示出单一功能识别蛋白。 “因此,5-羟色胺能轴突分支可以识别和相互排斥,从而使它们产生间距。


正常小鼠(左)海马中5-羟色胺能神经元平铺排列,缺乏Pcdhc2的突变体小鼠(右)5-羟色胺能神经元不均匀分布,产生缠结。图片来源:哥伦比亚大学

删除Pcdh-α-c2使5-羟色胺分布不均,引起小鼠抑郁样行为

“我们发现删除Pcdh-α-c2能引起5-羟色胺能神经元分枝缠结在一起,”Maniatis博士继续说,“5-羟色胺虽然被释放,但并没有分布在整个脑部。”

沉默Pcdh-α-c2也导致了明显的行为变化。与正常的健康小鼠相比,Pcdh-α-c2缺陷小鼠表现出行为绝望(减少逃跑欲望)和增强的恐惧记忆(惊吓时增加不动时间)——这些都是抑郁症的典型症状。

Maninatis博士说:“5-羟色胺失衡长期以来一直与各种精神疾病有关,包括抑郁症,双相性精神障碍和精神分裂症,但大多数研究集中在生产或摄取5-羟色胺的问题,而不是大脑神经元连接的问题。布线异常显然是一个新视角。”

这项结果也可能为自闭症研究提供信息。经过国际调查人员对自闭症个人及其家属进行的详尽的遗传分析,已经确定了数百个与该疾病相关的基因。其中就包括包括Pcdh基因簇中的Pcdh-α-c2。

Maniatis博士说:“对于今天发表的这两项研究,我们主要关注了两种类型的神经元,这两类神经元已经被很好地理解和深入探索,但这只是起点。 “如果我们要真正了解大脑在健康和疾病状态中的如何布线,那么大脑的其余脑区是我们下一步要去探索的地方。”

参考资料:

Pcdhαc2 is required for axonal tiling and assembly of serotonergic circuitries in mice

Multicluster Pcdh diversity is required for mouse olfactory neural circuit assembly

Neurons' faulty wiring leads to serotonin imbalance, depression-like behavior in mice

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