Nature再次证实!做更好的癌症免疫疗法,这个分子很重要
2017/04/29
目前,在癌症免疫治疗领域,破解耐药性之谜、扩大这类疗法的应用范围是很多科学家团队正在积极解决的问题。最新发表在《自然》杂志上的一项研究发现,T细胞产生的干扰素-γ(IFN- γ)在治疗中起着关键作用:它切断了肿瘤的血液供应。这一成果为如何改善T细胞疗法用于实体瘤治疗提供了重要线索。
近几年,T细胞免疫疗法给癌症患者带来了巨大的希望。这类疗法在血癌治疗方面已经取得了初步成功,然而,实体瘤治疗依然是一个主要的挑战。4月26日,发表在Nature杂志上题为“Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression”的研究发现,由T细胞产生的信号分子干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ )在治疗中起着关键作用:它切断了肿瘤的血液供应。

免疫系统是机体对抗疾病最有力的武器。那么,假使能够利用免疫系统治疗癌症将会怎样呢?很长一段时间以来,研究人员一直在为实现这类疗法而努力,例如,借助一种称为T细胞的免疫细胞研发抗癌疗法。目前,利用T细胞免疫疗法治疗血癌已经在临床试验中取得了成功。然而,这类疗法在应对实体瘤方面却没那么有效。科学家们一直在试图解决这一问题。

在这篇最新发表的研究成果中,来自Max Delbrück分子医学中心的科学家们调查了T细胞信号分子是如何影响肿瘤环境的,包括结缔组织以及血管。

事实上,T细胞不仅会产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),也会产生IFN-γ。然而,直到现在,关于IFN-γ究竟是如何发挥作用的依然知之甚少。

该研究的第一作者Thomas Kammertöns博士说:“先前,我们知道IFN-γ是通过肿瘤微环境来攻击癌细胞。现在,我们想要弄清楚,这类信号分子具体靶向哪些细胞。”


A microscopic image of blood vessels of the same tumor, before (left) and after being under the influence of IFN-γ (right). Cells of the blood vessels are pictured in red. IFN-γ causes blood vessels to retreat.

靶向血管细胞

研究人员设计了一种特殊的转基因小鼠模型。这类小鼠只有血管细胞容易受IFN-γ的影响。

在这个小鼠模型中,IFN-γ“修剪”(pruned back)了肿瘤的血管,因此,关闭了氧气和营养供给,从而杀死肿瘤。研究人员在活体小鼠中通过显微镜观察到了这一过程的细节。他们发现,只有血管细胞响应这一信号分子。当研究人员用IFN-γ靶向其它类型的细胞,肿瘤会继续生长。

这些发现为IFN-γ分子强大的性能提供了很好的解释。Kammertöns说:“IFN-γ是T细胞‘军械库’中最重要的‘武器’之一。”


优化T细胞疗法

这一研究成果为科学家们如何改善T细胞疗法用于实体瘤治疗提供了线索。该研究的通讯作者Thomas Blankenstein教授解释道:“我们想要弄清楚,T细胞究竟是如何靶向肿瘤的。破坏肿瘤的‘基础设施’可能比杀死单个癌细胞更有效。”

此外,Kammertöns表示,这一研究成果的重要性并不仅局限于肿瘤治疗。有趣的是,IFN-γ消除实体瘤所用到的机制与发育过程中血管的生理退化类似。IFN-γ可能会影响中风或心脏病发作后新生血管的形成。

1篇Cell、1篇NEJM!IFN-γ重要性多次被证实 

关于IFN-γ在癌症免疫治疗中的重要性,去年科学家们先后在NEJM以及Cell杂志上发表了两篇关键的文章。这两篇论文都揭示了为什么有些患者对免疫疗法(PD-1抗体、CTLA-4抗体)不能作出很好的响应。

发表在NEJM上题为“Unmasking PD-1 Resistance by Next-Generation Sequencing”的研究利用下一代测序技术发现,PD-1抗体pembrolizumab耐药性背后的机制也与IFN-γ相关。研究检测到的遗传变异与两个信号通路有关。其中一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对IFN-γ的响应,涉及了JAK1和JAK2编码基因的功能缺失突变。体外研究表明,JAK突变使得肿瘤细胞完全失去了对IFN-γ的敏感性。

发表在Cell杂志上题为“Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy”的研究也证实,黑色素瘤依靠IFN-γ通路中的基因突变来抵抗CTLA-4抗体的治疗。免疫疗法先驱James P.Allison是该研究的共同作者,其妻子Padmanee Sharma博士是通讯作者。


James Allison 与 Padmanee Sharma

Sharma和同事先前的研究表明,ipilimumab治疗能够导致T细胞产生的IFN-γ增加,因此,研究小组提出一个假设,即肿瘤细胞IFN-γ通路缺陷可能会抵抗ipilimumab的治疗。

通过分析用ipilimumab治疗的16名黑色素瘤患者(4名患者响应ipilimumab治疗,其他12名患者未有响应)肿瘤中的全外显子组基因测序数据,他们发现,无响应患者的IFN-γ通路基因中平均有15.33个突变。此外,12名无响应患者中,9人被检测出拷贝数变化。最重要的变化包括两个IFN-γ受体(IFNGR1和IFNGR2)和两个重要下游基因(IRF-1和JAK2)的基因组缺失。此外,两个已知的IFN-γ通路抑制剂(SOCS1和PIAS4)被“放大(amplified)”了。

研究人员利用细胞和小鼠模型研究对这一发现进行了验证。在易受IFN-γ攻击的黑素瘤细胞系中,敲除IFNGR1能够让肿瘤细胞继续生长,甚至在IFN-γ存在的情况下。研究人员在小鼠模型中使用了相同的细胞系,并且用ipilimumab对小鼠进行治疗,结果发现,拥有完整IFN-γ受体的24只小鼠中,只有4只发展成了癌症;而敲除IFN-γ受体的25只小鼠中,有12只发展成了癌症。

此外,所有未经治疗的小鼠随着肿瘤生长最终死亡,拥有完整IFN-γ受体并接受ipilimumab治疗的小鼠有80%存活下来,敲除IFN-γ受体并接受ipilimumab治疗的小鼠约有一半存活下来。

小结

目前,在癌症免疫治疗领域,破解耐药性之谜,扩大这类疗法的应用范围是很多科学家团队正在积极解决的问题。小编曾在《一年25个里程碑!免疫疗法“战胜”癌症,靠的是实力》一文中汇总过去年相关的一些重要研究成果。今年,很多研究小组也有了新的发现。3月和4月先后发表在Science和Nature的两篇论文证实了CD28分子以及SLAMF7分子对癌症免疫疗法的重要性。越来越多关键分子作用的揭示有望帮助这类革命性的疗法帮助更多的患者。

参考资料:

Fighting cancer with immunotherapy: Signaling molecule causes regression of blood vessels

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查看更多
  • Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression

    The relative contribution of the effector molecules produced by T cells to tumour rejection is unclear, but interferon-γ (IFNγ) is critical in most of the analysed models1. Although IFNγ can impede tumour growth by acting directly on cancer cells2, 3, it must also act on the tumour stroma for effective rejection of large, established tumours4, 5. However, which stroma cells respond to IFNγ and by which mechanism IFNγ contributes to tumour rejection through stromal targeting have remained unknown. Here we use a model of IFNγ induction and an IFNγ–GFP fusion protein in large, vascularized tumours growing in mice that express the IFNγ receptor exclusively in defined cell types. Responsiveness to IFNγ by myeloid cells and other haematopoietic cells, including T cells or fibroblasts, was not sufficient for IFNγ-induced tumour regression, whereas responsiveness of endothelial cells to IFNγ was necessary and sufficient. Intravital microscopy revealed IFNγ-induced regression of the tumour vasculature, resulting in arrest of blood flow and subsequent collapse of tumours, similar to non-haemorrhagic necrosis in ischaemia and unlike haemorrhagic necrosis induced by tumour necrosis factor. The early events of IFNγ-induced tumour ischaemia resemble non-apoptotic blood vessel regression during development, wound healing or IFNγ-mediated, pregnancy-induced remodelling of uterine arteries6, 7, 8. A better mechanistic understanding of how solid tumours are rejected may aid the design of more effective protocols for adoptive T-cell therapy.

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