Cell子刊:老鼠牙齿不断增长的“秘密”
2017/05/01
牙齿是身体最坚硬的器官,肩负咀嚼食物、撕咬东西、动物自卫、语言发音等多种基本生存技能。值得注意的是,包括老鼠在内的一些动物,它们的门牙会不断生长。科学家们发现,牙齿周围组织会释放信号刺激休眠状态的牙齿干细胞,让它们进入复制、分化阶段,从而保证了牙齿的不断生长。


牙齿是身体最坚硬的器官,肩负咀嚼食物、撕咬东西、动物自卫、语言发音等多种基本生存技能。人类有两副牙齿——乳牙和恒牙,伴随有两次长牙时期。恒牙一旦因为磨损、外力、虫蛀等原因丢失,则不会再长出新的牙齿。

可是一些包括老鼠、大象等在内的动物却不一样,它们的门牙会不断增长。老鼠的门牙细长而尖锐,有点类似于海象的长牙(tusks)或者剑齿虎的牙齿。门牙的不断生长确保了动物打洞、进食、自卫等日常需求。

科学家们发现,老鼠门牙(incisors)内部、靠近下巴深处有一个“干细胞池”,由这些细胞不段更新、分化出新的牙齿组织,从而确保了门牙不断生长的特征。这也是为什么老鼠们需要不停啃咬东西的原因了,因为牙齿不断增长,它们需要通过磨牙从而确保能够正常吃东西。

这一特征成功吸引了科学家们的注意。最新一篇发表在《Cell Stem Cell》期刊论文揭示,老鼠的门牙研究有望为揭示干细胞启动自我复制、分化的细节提供新线索。

文章通讯作者、加州大学旧金山分校医学院儿科、牙科教授Ophir Klein带领团队完成了这一研究。他们希望通过解析牙齿不断生长的“秘密”,推动组织再生、干细胞应用的研究进展。

他们发现,牙齿周围组织会释放信号刺激休眠状态的牙齿干细胞,让它们进入复制、分化阶段,从而保证了牙齿的不断生长。文章一作、博士后Jimmy Hu解释道:“我们通常认为,干细胞是在化学信号的刺激下启动增殖、分化过程的。但是现在,我们发现,物理环境和细胞之间存在联系,前者会促进后者满足牙齿不断增长的需求。”


这其中,一种部分或全部镶嵌在细胞膜中或内外两侧的蛋白质——整合蛋白(integrins)起到了关键作用。之前的研究已经证实,该蛋白参与介导细胞和外界环境的信号传递。现在,科学家们证实,它们同样会引发一种全新的信号级联反应,促进干细胞快速扩增(proliferation)。

干细胞在不对称分裂之后进入分化阶段,会先经历一个短暂的增殖期,产生过渡放大细胞(TAC),再由该细胞分裂形成分化细胞。干细胞分化形成成熟牙齿组织的核心就在于这一中间状态的特殊细胞。但是,干细胞如何进入这一状态依然未知。

Klein团队将不断生长的老鼠门牙组织作为干细胞组织更新模型,他们发现,转录因子YAP、TAZ负责促进过渡放大细胞增殖,并抑制其继续分化。

具体而言,他们发现了一个促进TA细胞整合蛋白表达并磷酸化和核定位的信号通路。这些整合蛋白会促进干细胞与细胞外环境中的分子(譬如YAP)互作,从而调控TA细胞快速扩增至一定数量,以满足最终形成大量成熟牙齿细胞的需求。

科学家们希望未来我们能够利用干细胞治疗烧伤、修复受损器官组织,最新研究加深了我们对干细胞精确把控复制、分化时间的理解。

参考资料:

Mouse teeth providing new insights into tissue regeneration

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  • An FAK-YAP-mTOR Signaling Axis Regulates Stem Cell-Based Tissue Renewal in Mice

    Tissue homeostasis requires the production of newly differentiated cells from resident adult stem cells. Central to this process is the expansion of undifferentiated intermediates known as transit-amplifying (TA) cells, but how stem cells are triggered to enter this proliferative TA state remains an important open question. Using the continuously growing mouse incisor as a model of stem cell-based tissue renewal, we found that the transcriptional cofactors YAP and TAZ are required both to maintain TA cell proliferation and to inhibit differentiation. Specifically, we identified a pathway involving activation of integrin α3 in TA cells that signals through an LATS-independent FAK/CDC42/PP1A cascade to control YAP-S397 phosphorylation and nuclear localization. This leads to Rheb expression and potentiates mTOR signaling to drive the proliferation of TA cells. These findings thus reveal a YAP/TAZ signaling mechanism that coordinates stem cell expansion and differentiation during organ renewal.

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