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关于癌症免疫治疗,先搞清楚这5个问题

2017/04/30 来源:菠萝因子
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导读
但任何概念,一旦火爆,就肯定会被利用,出现过度宣传。去年闹得沸沸扬扬的“魏则西事件”让我们知道,并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。中国免疫治疗的规范化和标准化迫在眉睫。


毫无疑问,“免疫疗法”是现在抗癌领域最火爆的概念,改变了很多患者的命运。

但任何概念,一旦火爆,就肯定会被利用,出现过度宣传。去年闹得沸沸扬扬的“魏则西事件”让我们知道,并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。中国免疫治疗的规范化和标准化迫在眉睫。

为了防止被忽悠,患者和家属都应该了解免疫治疗的一些基础知识。下面这5点很重要。

免疫疗法为什么值得关注?

免疫治疗之所以让人激动,主要因为两点:

1:免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者,使用免疫治疗后,依然取得了很好的效果。

2:免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者,有很大机会高质量长期存活,这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”!在黑色素瘤,肺癌,肾癌,儿童急淋白血病等患者中,免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”,最初接受治疗的一批患者,很多已经存活了10年以上!

这种“拖尾效应”是免疫药物和靶向药物最大的区别。多数靶向药物能迅速让肿瘤缩小,短期内显著提高患者生活质量。但靶向药物很难摆脱抗药性问题,因而“超级幸存者”很少。

哪些免疫疗法值得患者关注?

“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影,但我们不能以偏概全,因噎废食。一方面政府需要加强监管,防止无效疗法泛滥,另一方面,患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。

那到底哪些疗法值得关注呢?

对于科研者和投资者,这个问题很复杂,因为科技发展日新月异,每时每刻都有新的数据,随时都可能出现新的有效的免疫疗法。

但对于绝大多数中国患者,不仅需要疗法有效,还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。

这就让答案变得简单很多:

对于大部分实体瘤患者,现在重点需要关注的就是“免疫检查点抑制剂”。

免疫检查点抑制剂是一类药物,目前国外已经上市的有三种,PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂还有CTLA-4抑制剂。这类药物对部分实体瘤(比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌)以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。

免疫检查点抑制剂,尤其是PD-1抑制剂,已经在国外上市,临床应用了几年,获批了很多适应症,因此很多时候,大家说免疫疗法,其实就是指免疫检查点抑制剂。比如,中国最近的肺癌免疫治疗大会上,专门指出,目前肺癌临床谈免疫治疗,就等于免疫检查点抑制剂。

另一个更小众,还在试验阶段,但值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T细胞疗法。但是它目前还没有上市,而且治疗实体瘤还没有大突破,因此对多数患者并不合适。

值得一提的是,淋巴瘤比较特别,它兼有血液癌和实体瘤的一些特点,根据不同亚型,免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法都可能有效。

免疫疗法到底怎么工作的?

免疫细胞是我们身体的保护神,正常情况下,能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤,第一步是识别,第二步是消灭。

首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征,发现它是坏蛋。这就像巡警从发型,衣着,纹身等综合外表信息,判断街上一个人是不是黑社会。

然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用,还需要能铲除他们。同样道理,免疫细胞也不能光发现癌细胞,还需要清除它。

癌症的发生,说明免疫细胞的监管作用失灵了,这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中,至少其中一个出了问题。

有些时候,“识别”会出问题,因为癌细胞通过伪装,外表怎么看怎么像好人,免疫细胞无法识别。

还有些时候,“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。通常,这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样,让它们“高抬贵手”。

免疫疗法,就是要修复这些缺陷,帮助免疫细胞识别癌细胞,或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。

之前提到的CAR-T免疫细胞疗法,主要是帮助识别癌细胞,而免疫检查点抑制剂,则主要是帮助消灭癌细胞。

免疫检查点抑制剂的原理是什么?

免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法,因为它适应症很广,在很多实体瘤里,都有不同程度的效果。

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,按照上市时间,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。

相对于CTLA-4药物,PD-1/PD-L1抑制剂副作用更小,而且整体疗效更好。目前普遍认为,它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。

那PD-1/PD-L1这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢?

简单而言,是帮助已经识别癌细胞,但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞,重获战斗力。

PD-1/PD-L1这俩蛋白,平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达PD-L1,免疫细胞表面表达PD-1,它俩是一对鸳鸯,一旦结合,免疫细胞就知道,对方是好细胞。

但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了,成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量PD-L1蛋白来结合免疫细胞表面的PD-1。从而欺骗免疫细胞,传递一个错误信号:对方是好细胞,别杀死它。

PD-1抑制剂也好,PD-L1抑制剂也好,作用原理很类似,就是棒打鸳鸯,把它俩强行拆开,从而打破这种抑制。消除了抑制以后,免疫细胞就像打了鸡血一样,对癌细胞开展攻击。

使用免疫疗法需要做基因测序么?

使用靶向药物之前,我们都需要先进行基因测序,只有携带特定基因突变的患者,才被推荐使用某种靶向药物。比如,用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变,用ALK靶向药物前应该检测ALK基因融合。

那使用免疫疗法,比如PD-1抑制剂之前,也必须做基因测序么?

并不是。

免疫系统和基因突变关系很复杂,目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。

目前使用PD-1抑制剂之前,有的会推荐检测肿瘤组织PD-L1蛋白量。研究发现,PD-L1蛋白表达高的患者,响应PD-1抑制剂的几率会更高,效果也会更好。这其实很容易理解,既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯,那理论上鸳鸯越多(PD-L1表达越高),打起来效果当然越好。

很多临床试验都证明,高表达PD-L1患者使用PD-1/PD-L1抑制剂后,效果更好。

但单用PD-L1预测疗效并不完美。一方面有些PD-L1高表达的患者疗效不明显,另一方面,少数PD-L1阴性的患者却依然有一定疗效。

如何找到更好的“疗效预测标记物”(生物标记物),筛选合适的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。最近有初步研究显示,肿瘤基因突变数目多,肿瘤个体小,使用药物后免疫细胞被激活越多的患者,使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好。

这些研究结果还需要到更大规模的患者身上去验证,但有理由相信:癌症免疫精准医疗,肯定会离我们越来越近。

(部分信息来自BMS官方网站)

参考文献:

1:Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.

2: Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T. "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". 1999, Immunity 11 (2): 141–51.

3:Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer." 2012, N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2443-54.

4:Huang AC, et al., T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10.

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