Nature:基因揭开巴基斯坦小渔村里心血管的健康秘密
2017/04/14
4月12日的Nature在线报道了超过1800个人携带的“基因敲除”。其中在巴基斯坦小渔村发现了APOC3基因敲除的家族,他们有非常低的甘油三酯水平。预示着让ApoC3蛋白失活的药物能够减少心脏病风险。

人类有自然发生的基因敲除

科学家经常用基因敲除的小鼠来了解基因的功能。在人类中自然发生的“基因敲除”是指从父母中继承了两个非活性的拷贝,而导致基因失活。

4月12日的Nature在线报道了超过1800个人携带的“基因敲除”。这是宾夕法尼亚大学医学院的研究人员领导的一项国际合作项目。该计划迄今为止已经对超过10500名居住在巴基斯坦的成年人的蛋白质编码区进行了测序。它揭示了几种不同疾病的基本生物学和可能的治疗方法。


所发现基因敲除的人数

在10503名成年人参与的和心脏病相关的研究中,研究人员发现有1843人至少有一个基因的两个拷贝都被敲除了。研究人员还抽取了许多参与者的血液,并用医学记录研究了200多种特征,如心率、血压和血糖、胆固醇、激素或其它物质的水平。通过研究基因敲除突变是如何影响这些性状和健康的,可以找到是新药物潜在的、安全和有效靶点的基因。

APOC3突变是降低心脏病风险的

研究人员把注意力集中在对心血管和代谢性疾病相关基因的深入分析上。一个特别的基因是:APOC3,调节血液中富含甘油三酯的脂蛋白代谢。之前的研究显示APOC3一个拷贝突变的人不易得心脏病。通常情况下ApoC3蛋白会阻止膳食来源的脂肪从体内被清除,所有在这个基因上有一个突变的人能够比正常人更快地去除脂肪,减少动脉堵塞的可能。科学家们推断让ApoC3蛋白失活的药物能够减少在这个基因两个拷贝都有活性的人中的心脏病风险。

但有一个问题是科学家担心完全废除ApoC3蛋白活性的药物可能是危险的。之前的基因研究包括了近20万人,从未发现有人有双份拷贝的APOC3基因敲除,这是否意味着人们可能无法完全没有这个基因?发表在Nature上的这项研究发现了血液中几乎没有ApoC3蛋白的人表明:去除它的活性可能是安全的。

在巴基斯坦小渔村发现了APOC3基因敲除的家族

这个基因在一个几十个人的巴基斯坦小渔村里——盛行表亲联姻的地方的人群中失踪了。研究人员发现在一个28人组成的家庭中有一名男子有双拷贝的APOC3敲除,他的妻子(也是他的堂姐)同样是这样的,他们的9名子女也缺乏APOC3。这些自然基因敲除的人有非常低的甘油三酯水平。研究人员尝试用高脂肪餐挑战他们的系统,通常摄入全脂奶昔后血液中的甘油三酯会上升两到三倍。和没有基因敲除的人相比,这些家庭成员没有出现通常餐后血浆中甘油三酯的升高。

该研究的意义

文章的共同第一作者Danish Saleheen大夫介绍说:“这是世界上第一个已经鉴定的人APOC3基因敲除。这些家庭成员的遗传成分已经为APOC3的生物学提供独特见解,这可能会对进一步验证用APOC3抑制来作为治疗心血管疾病的手段有帮助。”

相关阅读

Science揭示自然发生的基因敲除对人类健康的影响

参考资料

Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity

Genetics of first-cousin marriage families show how some are protected from heart disease

Gene knockouts in people provide drug safety, effectiveness clues
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  • Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity

    major goal of biomedicine is to understand the function of every gene in the human genome1. Loss-of-function mutations can disrupt both copies of a given gene in humans and phenotypic analysis of such ‘human knockouts’ can provide insight into gene function. Consanguineous unions are more likely to result in offspring carrying homozygous loss-of-function mutations. In Pakistan, consanguinity rates are notably high2. Here we sequence the protein-coding regions of 10,503 adult participants in the Pakistan Risk of Myocardial Infarction Study (PROMIS), designed to understand the determinants of cardiometabolic diseases in individuals from South Asia3. We identified individuals carrying homozygous predicted loss-of-function (pLoF) mutations, and performed phenotypic analysis involving more than 200 biochemical and disease traits. We enumerated 49,138 rare (<1% minor allele frequency) pLoF mutations. These pLoF mutations are estimated to knock out 1,317 genes, each in at least one participant. Homozygosity for pLoF mutations at PLA2G7 was associated with absent enzymatic activity of soluble lipoprotein-associated phospholipase A2; at CYP2F1, with higher plasma interleukin-8 concentrations; at TREH, with lower concentrations of apoB-containing lipoprotein subfractions; at either A3GALT2 or NRG4, with markedly reduced plasma insulin C-peptide concentrations; and at SLC9A3R1, with mediators of calcium and phosphate signalling. Heterozygous deficiency of APOC3 has been shown to protect against coronary heart disease4, 5; we identified APOC3 homozygous pLoF carriers in our cohort. We recruited these human knockouts and challenged them with an oral fat load. Compared with family members lacking the mutation, individuals with APOC3 knocked out displayed marked blunting of the usual post-prandial rise in plasma triglycerides. Overall, these observations provide a roadmap for a ‘human knockout project’, a systematic effort to understand the phenotypic consequences of complete disruption of genes in humans.

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