帕金森病治疗重大突破!星形胶质细胞重编程变身多巴胺神经元
2017/04/12
黑质纹状体多巴胺能神经元死亡是帕金森病的一个重要病理特征之一。近日,来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员寻找到一种新的帕金森病疗法。他们利用多种转录因子使大脑中的星形胶质细胞重编程为功能性多巴胺神经元。在帕金森模型小鼠体内,这种治疗方法成功改善了运动症状。


瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员近日在寻找帕金森病疗法方面取得了重大进展。通过操控大脑中的非神经元细胞——星形胶质细胞的基因表达,研究人员能够诱导产生新的多巴胺神经元。该研究在小鼠和人类细胞中进行,发表在著名的科学期刊Nature Biotechnology上。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病。帕金森病多发于中老年群体,已成为继“心脑血管疾病”和“老年痴呆症”之后,严重威胁老年人身心健康的第三大杀手。目前,全球已诊断出超过500万的帕金森患者。黑质纹状体多巴胺能神经元死亡,多巴胺(DA)分泌减少是帕金森病的一个重要病理特征之一。

至今科学家们仍然不明确多巴胺能神经元死亡的具体原因,但是这些神经元的死亡会导致患者出现无法控制的震颤,行走及活动困难等症状。目前,绝大多数患者都以药物治疗为主,通过药物直接调节神经递质水平。显而易见,这种方法治标不治本。

科学家们一直在寻找通过将“新的多巴胺神经元”注射到大脑中代替损伤多巴胺神经元的方法。不过,这项新研究采取了另一种途径,无需进行细胞移植——而是利用几种转录因子重编程大脑中的星形胶质细胞,并诱导它们转化为多巴胺能神经元(induced dopamine neurons,iDAN)。

星形胶质细胞,是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞,也是胶质细胞中体积最大的一种。它们伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间,起支持、引导和分隔神经细胞的作用。近年来,越来越多的研究表明星形胶质细胞在大脑中还有许多更加重要复杂的功能。

 

在体内,NeAL218重编程星形胶质细胞成iDANs。图片来源:参考文献

研究人员使用三个转录因子,NEUROD1ASCL1LMX1A以及microRNA miR218制成NeAL218混合剂。成功在体外重编程了人类星形胶质细胞,在体内重编程了小鼠的星形胶质细胞。此外,促进染色质重塑以及激活TGFβ,Shh和Wnt信号通路的小分子还能够改善体外重编程的效率。人类星形胶质细胞的重编程效率达到16%,使得iDAN具有适当的中脑标志物和兴奋性。

接下来,研究人员单独给予帕金森病模型小鼠NeAL218混合剂。这些小鼠的纹状体星形胶质细胞被成功重新编程为有活性的iDANs,小鼠帕金森病的运动行为症状,如步态障碍得以改善

本研究的通讯作者,卡罗林斯卡学院医学生物化学和生物物理学系的Ernest Arenas教授表示:“我们认为,在将来或许可以提供基因和小分子,而不是细胞,以代替帕金森病中损失的多巴胺神经元。”他和本系的Pia Rivetti及神经科学系的Gilberto Fisone教授和Tibor Harkany密切合作,指导了这项研究。

BBC对这项研究也进行了报道,英国相关领域的专家对这项工作给予了如下评价:

雷丁大学神经科学专家Patrick Lewis博士说,这项研究工作可能会为帕金森病提供“改变游戏规则”的疗法。但他也补充到:“将这项研究推及人类将是一个巨大的挑战。”

Parkinson's UK的David Dexter教授说:“现在需要进一步研究这种技术。如果成功,这将会变成一种可行的治疗方法,能够改善帕金森患者的生活,最终让数百万人获益。”

参考资料:

Conversion of brain cells offers hope for Parkinson’s patients

Brain cell therapy 'promising' for Parkinson's disease

Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson’s disease model

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