浙大百人学者最新发表Nature文章 解开二十年谜题-观察-生物探索
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浙大百人学者最新发表Nature文章 解开二十年谜题

2017/04/11 来源:生物通/万纹
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导读
来自亚利桑那州立大学,浙江大学,由张海涛(Haitao Zhang)研究员,Wei Liu以及Vadim Cherezov等人领导的研究组发表了题为“Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors”的文章,利用一种称为X射线自由电子激光(X-ray free electron laser,XFEL)的设备,通过发光元件分析了一种有潜力的药物靶标。这一研究成果公布在4月5日的Nature杂志上。


科学家们的一大目标就是为一系列的致命疾病设计新型药物。但是这并不容易,不仅开发成本高,而且费时费力,甚至有时是徒劳的,其中一个关键挑战在于理解一类特殊的蛋白,这也就是大多数药物的靶标。

来自亚利桑那州立大学,浙江大学,由张海涛(Haitao Zhang)研究员,Wei Liu以及Vadim Cherezov等人领导的研究组发表了题为“Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors”的文章,利用一种称为X射线自由电子激光(X-ray free electron laser,XFEL)的设备,通过发光元件分析了一种有潜力的药物靶标。这一研究成果公布在4月5日的Nature杂志上。


研究人员指出一种关键的细胞受体:AT2R未来将会发挥重要的作用,这一研究组的研究成果也将会加速新型化合物的开发,针对心血管疾病,神经性疼痛和组织生长提出新的治疗方法。

AT2R属于著名的GPCR(G蛋白偶联受体)细胞受体家族,这是人类基因组中最大的膜蛋白家族,包含约800-1000个成员,在视觉、嗅觉、味觉以及神经传递等人类各项生理代谢活动过程中发挥着重要的作用。而且与GPCR相关的疾病为数众多,目前的处方药中有50%以上的药物靶点是GPCR,因此这一家族也是新药靶标的重点范围。

人体内有超过800个GPCR,每一个都很重要,因为这些GPCR能识别到数千个细胞外元件,包括小分子,肽段,蛋白质,甚至光子。例如,光敏GPCR视紫质对视力至关重要,嗅觉受体会引起嗅觉,而咖啡中的咖啡因则需要与腺苷受体结合发挥作用等等。除此之外,GPCR还为许多人类疾病提供了药物靶点。 “就目前正在努力研发药物的几乎每种疾病而言,GPCR蛋白都有可能是潜在的药物靶标,比如HIV的趋化因子受体,阿茨海默症的血清素受体,药物成瘾和帕金森综合症的多巴胺受体。”Liu说。

但是要通过X射线衍射确定蛋白的原子结构时,首先得有大的、结构良好的蛋白质晶体。这说来容易做来难。许多蛋白质,尤其是膜蛋白,无法形成大的晶体,往往形成纳米或微米大小的晶体。在几年前,这种微小的晶体基本上被认为是没用的,因为在衍射数据记录之前它们就会受损。不过,新的技术如今也能从这些晶体上获得高质量的数据。

其中一种方法就是XFEL,X射线的脉冲非常快,因此在晶体被破坏之前就能收集衍射图像。目前这一技术发展越来越快,世界各地的拥有XFEL的研究机构也陆续发表了一些成果。最新这项研究利用阿岗国家实验室(Argonne National Laboratory)先进光子源(Advanced Photon Source),SLAC国家加速器实验室的设备,发现了血管紧张素(angiotensin)II受体AT2R的新结构细节,这一结构已经困扰了科学家们20年。AT2R是两种血管紧张素II受体之一,另外一种受体:AT1R已成功用作高血压药物的靶标。

这些最新研究揭示的信息为药物开发提供一个新的途径:紧贴在AT2R三维形状口袋处的化合物能用于对抗疼痛和炎症,或者组织再生。

南加州大学化学教授,文章作者之一Cherezov说:“与其兄弟AT1R不同,我们对AT2受体的了解并不多。通过这项研究,我们发现了关于AT2受体结构,以及它如何与化合物结合的许多重要细节,这些内容将有助于进一步研究受体功能,并为药物研发迈出了新的一步。”

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