专访中国科大申勇教授:血检可诊断早期阿尔茨海默症
2017/04/10
近日,来自中国科大申勇教授课题组联合多国研究小组发现了一种或能用于早期诊断阿尔茨海默症的生物标志物——BACE1,检测血液中BACE1的活性可以在早期临床阶段,即轻度认知损伤状态(MCI)预测阿尔茨海默病(AD)的发生及发展。这一发现对于早期诊断、干预AD发生、发展具有重要意义。


3月27日,中国科学技术大学申勇教授实验室联合多国研究小组在Biological Psychiatry期刊在线发表了一篇题为“Increased Plasma Beta-Secretase 1 May Predict Conversion to Alzheimer's Disease Dementia in Individuals With Mild Cognitive Impairment”的研究论文。研究发现,检测血液中β-分泌酶(BACE1)的活性可以在早期临床阶段,即轻度认知损伤状态(MCI)预测阿尔茨海默病(AD)的发生及发展。生物探索的记者就这一研究成果对申勇教授进行了专访。

阿尔茨海默病,又称老年痴呆症,是一种与年龄有关的神经退行性疾病,该病表现为大脑认知功能减退,包括在发病初期症记忆力下降,情绪异常,并逐渐丧失生活自理能力,不仅病人痛苦不堪,也给家庭和社会带来沉重的负担。AD至今仍然无法预防,治疗及治愈。随着人类寿命延长,老年人口数增加,AD患者也越来越多。仅在美国,就有超过500万的人口罹患AD。许多患者在被确诊为AD时,疾病往往已经发展到中晚期。一些研究发现,AD患者在出现明显症状的十几年前大脑可能就已经发生认知、心理上的改变。因此,进行早期诊断和干预对于延缓阿尔茨海默病的发生、发展,减轻家庭、社会医疗负担具有重要意义。

目前对阿尔茨海默病仍然缺乏有效的早期诊断方法。申勇教授表示,寻找AD早期的生物标志物是许多科研人员正在关注的焦点。除PET、核磁及认知、心理检测之外,更多人开始关注蛋白质或小分子。比如,一些研究试图在脑脊液中寻找疾病相关的蛋白或小分子。但是,这种创伤性的检测方式不容易被患者接受。而这项新研究在血液中找到了一种可能的AD生物标志物。

β淀粉样蛋白(Aβ)的异常聚集引起神经元损伤和认知功能减退,在AD发病过程中扮演着重要角色。Aβ由β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)水解产生,BACE1是这一过程中的关键酶。BACE1在AD患者大脑的神经元中高度表达,被认为在AD病理和生理学中起着重要的作用。

申勇教授等人曾报道AD患者大脑和脑脊液中BACE1水平上升。这次在新研究中,研究人员从三个独立的国际著名AD或认知障碍研究临床中心及门诊分别招募了224名受试者:75名可能的AD患者,96名MCI患者和53名年龄、性别匹配的健康对照。申勇教授及研究团队发现,MCI和AD患者血液中BACE1蛋白表达水平及其酶活性均比对照组健康老年人显著升高。 而且,AD患者中BACE1活性的增加与AD临床认知量表,即简易精神状态检查表(MMSE)评测的严重程度有关——BACE1的酶活性与疾病严重程度成正比。申勇教授表示,MCI是AD早期阶段之一,但并非所有的MCI患者都会转化为AD。最令人惊喜的是,他们在研究中发现那些最终转化成AD的MCI患者血液中的BACE1酶活性更高,而没有转化成AD的MCI患者血液中BACE1酶活性相对较低。这意味着血液中BACE1酶的活性可以预测MCI是否会向AD转换。


不同被试者BACE1酶活性及蛋白表达水平图片来源:参考文献

本研究的资深作者,皮埃尔和玛丽居里大学的Harald Hampel博士说:“我们的研究结果表明,BACE1活性可能成为一个用于早期检测,诊断和研究AD的新的生物标志物,并能成为追踪疾病发展的有力工具。BACE1 作为一个血液生物标志物也可以作为目前AD治疗中BACE-抑制剂试验结果,从而优化关键治疗试验的设计以增加它们成功的几率。”与利用脑脊液来诊断AD不同,通过检测血液生化改变来检测AD发展具有明显优势。申勇教授说,目前一些AD药物临床试验的失败的原因之一是由于缺乏一个客观指标来衡量药效,他们希望能BACE1 酶的活性能够成为一个可靠的药效学指标。

谈到下一步实验计划时,申勇教授表示他们正在与全球多个AD临床神经科学研究机构进行合作,希望能更大规模重复这些数据。目前,研究小组每六至十二个月从AD患者或MCI被试者中收集血液和脑脊液样本,进行表型、基因型、生物标志物研究,同时临床评估他们的认知和行为症状。在接下来,研究小组将利用淀粉样蛋白PET成像技术纵向观察目前无症状的临床前风险人群。申勇教授说,通过300多人的纵向调查,这项研究将能够确定BACE1活性是否可以预测未来疾病发生、发展和转换为最早出现的临床症状以及脑功能下降率。他希望在不远的将来,这项研究成果能应用于临床。最后,申勇教授表示他们还在寻找更多的AD生物标志物,鉴于AD病理十分复杂,因此还需要更多的生物标志物来进行准确判断。

研究人员介绍


申勇教授

该研究主要由中国科技大学神经退行性疾病研究中心暨脑资源库的申勇教授,法国皮埃尔和玛丽居里大学的 Harald Hampel教授,瑞典哥德堡大学临床神经科学中心的Kaj Blennow,美国佛罗里达州罗斯坎特老年医学研究所李人教授以及美国Emory大学阿尔兹海默病研究中心的Allan Levey 教授等带领的联合研究小组共同完成。

参考资料:

Increased Plasma Beta-Secretase 1 May Predict Conversion to Alzheimer's Disease Dementia in Individuals With Mild Cognitive Impairment

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  • Increased Plasma Beta-Secretase 1 May Predict Conversion to Alzheimer’s Disease Dementia in Individuals With Mild Cognitive Impairment

    Background Increased beta-secretase 1 (BACE1) activity has consistently been detected in brain tissue and cerebrospinal fluid of subjects with mild cognitive impairment (MCI) and probable Alzheimer’s disease (AD) compared with control subjects. The collection of cerebrospinal fluid by lumbar puncture is invasive. We sought to identify the presence of plasma BACE1 activity and determine potential alterations in subjects with MCI with clinical follow-up examinations for 3 years using patients with diagnosed probable AD dementia compared with healthy control subjects. Methods Seventy-five patients with probable AD, 96 individuals with MCI, and 53 age-matched and sex-matched healthy control subjects were recruited from three independent international academic memory clinics and AD research expert centers. Plasma BACE1 activity was measured by a synthetic fluorescence substrate enzyme-linked immunosorbent assay. BACE1 protein expression was assessed by Western blotting using three different antibodies that recognize the epitopes of the N-terminus, C-terminus, and full-length BACE1. Results Compared with healthy control subjects, plasma BACE1 activity (Vmax) significantly increased by 53.2% in subjects with MCI and by 68.9% in patients with probable AD. Subjects with MCI who converted to probable AD dementia at follow-up examinations exhibited significantly higher BACE1 activity compared with cognitively stable MCI nonconverters and showed higher levels of BACE1 activity than patients with AD. Conclusions Plasma BACE1 activity is significantly increased in MCI converters and patients with probable AD. The sensitivities and specificities of BACE1 activity for the patients were 84% and 88%, respectively. Our results indicate that plasma BACE1 activity may be a biomarker for AD risk and could predict progression from prodromal to probable AD dementia.

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