Science子刊:维生素C为何可能降低神经退行性疾病风险?
学术经纬 · 2017/04/08
最近,葡萄牙波尔图大学(Universidade do Porto)的研究人员发现了维生素C对大脑的另一项重要意义,那就是防止出现过度的炎症反应。

大脑的正常运作离不开维生素C。如果缺乏维生素C,多种神经递质的合成和传导会受阻,造成神经系统紊乱,而且还会增加阿兹海默症等神经退行性疾病的风险。


最近,葡萄牙波尔图大学(Universidade do Porto)的研究人员发现了维生素C对大脑的另一项重要意义,那就是防止出现过度的炎症反应。如果缺乏维生素C,中枢神经系统内的天然免疫细胞——小胶质细胞(microglia)会变得异常活跃,分泌大量的炎症因子,导致损伤和退行性病变。这一结果发表于《科学》子刊《Science Signaling》上。


▲小胶质细胞的活性转化(图片来源:jonlieffmd)

研究者发现,维生素C的这一作用是通过小胶质细胞膜上的钠离子依赖性维生素C转运体SVCT2实现的,后者负责将维生素C转运至胞内。当中枢神经系统受伤或者被细菌脂多糖(LPS)感染时,小胶质细胞就会活化,以行使免疫和修复等功能。实验显示,当大鼠的小胶质细胞被施以LPS时,其膜上的SVCT2含量就会减少,维生素C转运的速率也会降低。

SVCT2水平的降低会进一步引起小胶质细胞呈现炎症反应表型。在此时的小胶质细胞中,活性氧自由基(ROS)的产生会增多,而可被ROS激活的关键性炎症反应启动转录因子NF-kB也大量活化,集聚到核内DNA上以激活转录,使得多种炎症因子被高水平地合成和释放,如TNF、IL-1b和IL-6等。


▲SVCT2对小胶质细胞活化的调节机制(图片来源:《Science Signaling》)

SVCT2在这一过程中发挥关键作用。SVCT2基因杂合(SVCT2+/-)小鼠的小胶质细胞就处于过度活化的状态;SVCT2基因隐形纯合(SVCT2-/-)小鼠则会脑内大出血,在出生后很快死亡。同时,在SVCT2的上游,c-Src激酶进行着调控,可将支架蛋白Cav-1的Tyr14位点磷酸化以将其激活。Cav-1接着可介导膜上SVCT2的内化过程,使得后者最终于溶酶体中被降解。

研究者发现,施用维生素C、SVCT2过表达和SVCT2内化过程阻断都可有效地阻止小胶质细胞在LPS的诱导下被激活。因此,尽管小胶质细胞可在中枢神经系统内激发过度的炎症反应,上述结果为应对疗法的开发提供了有益的思路,有望用于神经退行性疾病和神经系统功能紊乱等的治疗。

参考资料:

[1] Caveolin-1–mediated internalization of the vitamin C transporter SVCT2 in microglia triggers an inflammatory phenotype

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  • Caveolin-1–mediated internalization of the vitamin C transporter SVCT2 in microglia triggers an inflammatory phenotype

    Vitamin C is essential for the development and function of the central nervous system (CNS). The plasma membrane sodium–vitamin C cotransporter 2 (SVCT2) is the primary mediator of vitamin C uptake in neurons. SVCT2 specifically transports ascorbate, the reduced form of vitamin C, which acts as a reducing agent. We demonstrated that ascorbate uptake through SVCT2 was critical for the homeostasis of microglia, the resident myeloid cells of the CNS that are essential for proper functioning of the nervous tissue. We found that depletion of SVCT2 from the plasma membrane triggered a proinflammatory phenotype in microglia and resulted in microglia activation. Src-mediated phosphorylation of caveolin-1 on Tyr14 in microglia induced the internalization of SVCT2. Ascorbate treatment, SVCT2 overexpression, or blocking SVCT2 internalization prevented the activation of microglia. Overall, our work demonstrates the importance of the ascorbate transport system for microglial homeostasis and hints that dysregulation of ascorbate transport might play a role in neurological disorders.

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