武汉大学生科院最新Nature Immunology文章
生物通 · 2017/04/02
来自武汉大学生科院,中科院的研究人员揭示了内质网应激感应蛋白IRE1α通过调控巨噬细胞的极性活化影响机体的能量平衡,在肥胖与相关代谢疾病的发生发展中发挥重要的功能。这一研究成果公布在Nature Immunology杂志上。


来自武汉大学生科院,中科院的研究人员揭示了内质网应激感应蛋白IRE1α通过调控巨噬细胞的极性活化影响机体的能量平衡,在肥胖与相关代谢疾病的发生发展中发挥重要的功能。这一研究成果公布在Nature Immunology杂志上。

巨噬细胞介导的慢性炎症是肥胖诱发胰岛素抵抗与2型糖尿病的关键环节。在代谢正常的脂肪组织中,存在大量处于替代性激活(又称M2极性激活)状态的巨噬细胞,通过抑制炎症的作用参与维持脂肪组织的胰岛素敏感性和代谢功能;而在营养过剩与肥胖发生过程中,白色脂肪组织中驻有大量侵润的处于经典激活(又称M1极性激活)状态的巨噬细胞,通过分泌各种炎性因子促进代谢性炎症的发生。在肥胖病人的代谢组织包括脂肪组织中,又同时呈现炎症与内质网应激(ER stress)并存的状况。

真核细胞中,当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或脂质代谢发生异常时,都会导致内质网应激,激活三条经典的未折叠蛋白响应(UPR,Unfolded Protein Response)通路,其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白,具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性,能够在多种组织细胞中感应机体营养状况的变化,因此可能在能量平衡调节与代谢紊乱的发生发展中扮演重要的角色。

在这篇文章中,研究人员为了解析IRE1α通路与肥胖引发的内质网应激及代谢性炎症之间的机制关联,研究人员构建了在髓性细胞(包括巨噬细胞)中特异敲除IRE1α的小鼠模型。

他们在生理学水平上的研究发现,在高脂喂养条件下,髓性细胞中缺失IRE1α的小鼠能够通过增强棕色脂肪和米色脂肪的产热活性,抵御高脂诱导下肥胖的发生;同时该小鼠的胰岛素抵抗、高脂血症和脂肪肝等代谢紊乱症状明显改善。此外,伴随高脂喂养发生的M1巨噬细胞在白色脂肪中的侵润明显减少,而M2巨噬细胞却明显增多。

通过进一步研究,研究人员发现巨噬细胞中IRE1α的缺失能够促进皮下白色脂肪的棕色化,进而增强机体产热消耗能量的能力。这些研究结果表明,在营养过剩状况下,IRE1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化,进而诱发脂肪组织炎症、降低能量消耗,从而在破坏机体能量平衡的过程中发挥关键的作用;而特异性抑制巨噬细胞中的IRE1α通路,对于肥胖、胰岛素抵抗与2型糖尿病等代谢疾病的防治具有重要的转化潜力。

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  • The metabolic ER stress sensor IRE1α suppresses alternative activation of macrophages and impairs energy expenditure in obesity

    Obesity is associated with metabolic inflammation and endoplasmic reticulum (ER) stress, both of which promote metabolic disease progression. Adipose tissue macrophages (ATMs) are key players orchestrating metabolic inflammation, and ER stress enhances macrophage activation. However, whether ER stress pathways underlie ATM regulation of energy homeostasis remains unclear. Here, we identified inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) as a critical switch governing M1–M2 macrophage polarization and energy balance. Myeloid-specific IRE1α abrogation in Ern1f/f; Lyz2-Cre mice largely reversed high-fat diet (HFD)-induced M1–M2 imbalance in white adipose tissue (WAT) and blocked HFD-induced obesity, insulin resistance, hyperlipidemia and hepatic steatosis. Brown adipose tissue (BAT) activity, WAT browning and energy expenditure were significantly higher in Ern1f/f; Lyz2-Cre mice. Furthermore, IRE1α ablation augmented M2 polarization of macrophages in a cell-autonomous manner. Thus, IRE1α senses protein unfolding and metabolic and immunological states, and consequently guides ATM polarization. The macrophage IRE1α pathway drives obesity and metabolic syndrome through impairing BAT activity and WAT browning.

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