Nature深度好文:癌症免疫联合疗法如何做?这里或许有答案!
2017/04/06
很多业内人士认为,免疫联合疗法将是未来肿瘤治疗的支柱策略。国内外大小制药企业也在纷纷对免疫联合治疗进行布局。但目前的现状是,很多公司都是“手里有什么,就拿什么联合”,并不是所有的联合方案都充分考虑了其背后的科学依据。那么,究竟怎样的联合才能获得更好的结果呢?最近发布在Nature上的一篇文章或许能提供一些参考。

3月24日,来自诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for BioMedical Research)的一个科学家小组在Nature Reviews Cancer杂志上发表了一篇题为“Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy”的综述文章。


文章摘要称,在过去的25年里,癌症治疗研究主要聚焦在两个不同的方向。一方面,科学家们致力于理解导致肿瘤发生的遗传因素。这些成果推动了靶向药物的开发。另一方面,研究者们也在探索肿瘤躲过机体免疫系统攻击背后的机制。这些进展推动了肿瘤免疫疗法的发展。目前最成功的免疫疗法当属免疫检查点抑制剂。这类药物能够在多种不同类型的肿瘤患者中产生持久的临床响应。

现在,将这些不同种类的疗法进行融合为改善癌症治疗带来了新的机会。作者们认为,弄清楚靶向疗法,以及传统的化疗、放疗在诱导抗肿瘤免疫力方面的作用将帮助推动联合治疗策略的设计。

这一综述审查了与“靶向疗法如何影响控制免疫细胞功能和抗肿瘤免疫力的分子通路”相关的最新研究进展;还对靶向关键免疫调节通路的低分子量抑制剂(low-molecular-weight inhibitor)、化疗以及放疗进行了讨论。文章表示,所有这些疗法都可能会成为高效联合治疗的“一部分”。

该综述正文主要分为5个部分,以下小编为大家摘编部分内容:

1# 刺激先天免疫(Stimulation of innate immunity


图片来源:Nature Reviews Cancer

细胞的先天免疫系统具有抗原呈递、T细胞共刺激以及直接的肿瘤细胞杀伤功能,对抗肿瘤免疫反应的启动、维持和编程(programming)至关重要。在这一部分中,作者们讨论了刺激先天免疫反应的治疗途径,例如,放大抗原呈递等。

2# T细胞功能调节(Modulation of T cell function)


图片来源:Nature Reviews Cancer

在该部分内容中,作者们表示,生长因子受体和TCR信号共享了相同的分子通路(图2)。因此,靶向治疗或许也能调节T细胞和其它免疫细胞的功能,并与免疫疗法联合,延长临床响应。这一部分内容主要围绕MEK抑制剂、PI3K–AKT–mTOR通路抑制剂、IAP抑制剂等展开(表1)。


表格来源:Nature Reviews Cancer

3# 调节肿瘤微环境(Modulation of the TME


图片来源:Nature Reviews Cancer

肿瘤的发展同时会引起周围组织发生变化,从而导致了由免疫细胞、内皮细胞、间充质细胞、细胞外基质和代谢物组成的复杂肿瘤微环境。癌细胞与基质间的协同互作导致了癌症的生长和恶化,是抗肿瘤免疫的一大障碍。因此,设计用于调节肿瘤微环境的疗法(如调节代谢物、生长因子和细胞因子)有望创建一个支持抗肿瘤免疫反应的环境(图3)。

4# 化疗和放疗(Chemotherapy and radiation therapy 

在过去的十年中,临床前和临床数据已经表明,某些传统的化疗可能部分是通过免疫刺激机制发挥作用,如蒽环类药物(anthracyclines)。该部分内容首先介绍了近几年的一些重要研究进展(相关论文见下图),包括化疗与热门免疫检查点抑制剂联合的研究结果。


除化疗外,近期的数据显示,放疗也能够导致多重免疫刺激功能,包括肿瘤相关抗原以及损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns)的释放。这些功能能够支持免疫细胞的启动,有助于抵抗肿瘤免疫抑制。该综述主要介绍了放疗联合CTLA-4抗体的最新进展。

小编注意到,去年6月,Cell旗下Trends in Cancer杂志曾发表题为“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”的观点文章,讨论了放疗与免疫疗法的联合治疗策略。具体内容小编曾在《Cell:放疗,或将改变“癌症免疫疗法》一文中介绍过。


5# 联合治疗的挑战(Challenges for combination therapies

在文章的最后一部分,作者们总结了开发免疫联合治疗策略所面临的三大挑战:1)需要更深入的理解靶向治疗、传统疗法以及免疫疗法对患者免疫系统的影响;2)需要通过确定恰当的剂量和顺序,优化联合疗法的有效性、毒性和耐受性;3)需要一个强大的途径对联合治疗的无数可能性进行Prioritizing 和Resourcing。

他们认为,第一大挑战,部分来说,可以通过深入研究从患者中获得的治疗前和治疗时的临床样本来解决。这些从患者样本研究中收集到的数据将有利于靶点的发现以及更准确的临床前模型的构建;同时,也将帮助鉴定出恰当的联合治疗方案。此外,由小型试验产生的毒性、耐受性和疗效相关的数据也是联合疗法的进一步临床开发所需的。

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  • Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy

    Over the past 25 years, research in cancer therapeutics has largely focused on two distinct lines of enquiry. In one approach, efforts to understand the underlying cell-autonomous, genetic drivers of tumorigenesis have led to the development of clinically important targeted agents that result in profound, but often not durable, tumour responses in genetically defined patient populations. In the second parallel approach, exploration of the mechanisms of protective tumour immunity has provided several therapeutic strategies — most notably the 'immune checkpoint' antibodies that reverse the negative regulators of T cell function — that accomplish durable clinical responses in subsets of patients with various tumour types. The integration of these potentially complementary research fields provides new opportunities to improve cancer treatments. Targeted and immune-based therapies have already transformed the standard-of-care for several malignancies. However, additional insights into the effects of targeted therapies, along with conventional chemotherapy and radiation therapy, on the induction of antitumour immunity will help to advance the design of combination strategies that increase the rate of complete and durable clinical response in patients.

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