他是张锋关键Science论文的共同作者,最新CRISPR成果再登Nature!
2017/04/03
最早提出CRISPR专利申请的科学家Luciano A. Marraffini日前在Nature杂志发表了最新的研究成果,回答了一个存在已久的问题,即CRISPR究竟是如何工作的。这位“低调”的大神是张锋2013年发表的、证明CRISPR可用于编辑人类细胞基因组的关键Science论文的共同作者。
3月29日,“魔剪”CRISPR再次登上Nature杂志。来自洛克菲勒大学的3位科学家发表了一篇题为“CRISPR–Cas systems exploit viral DNA injection to establish and maintain adaptive immunity”的论文。这一研究成果回答了一个存在已久的问题,即CRISPR究竟是如何工作的。

当病毒想要感染微生物时,它们会刺穿细胞的“防护墙”,插入自己的遗传密码。该研究揭示了微生物是如何利用CRISPR快速抵御这种即将到来的“威胁”。

先前,科学家们已经知道了一些基础机理:当细菌的细胞被病毒DNA入侵后,它的CRISPR系统会捕获并“记录”病毒DNA的片段。如果相同的病毒再次出现,系统将会快速识别出来。


Luciano A. Marraffini

该研究的通讯作者Luciano A. Marraffini说:“我们知道CRISPR是通过捕获病毒DNA片段发挥作用已有约十年的时间,但是在感染期间,这一关键的步骤究竟是何时发生的一直是个未解之谜。”

这一研究证实,CRISPR在病毒将自身基因组注射到细胞中一开始时就已“采取了行动”。

实验如何进行的?

为了查明这一具体时间点,研究小组设计了一个实验,能够在不同的时间点停止病毒的生命周期。随后,研究人员开始观察CRISPR系统是在何时以及如何捕获病毒间隔序列的。

研究小组选择了3个不同的时间点停止病毒感染。然而,不管他们在何时停止,CRISPR都会继续捕获病毒的间隔序列。这表明,这种“捕捉”在感染一开始就发生了。很显然,这个时机非常重要。通过从病毒进入细胞的第一部分获取间隔序列,CRISPR能够确保在病毒再次来袭时立即攻击它们。


Rapid response: Viruses (blue) attack a bacterial cell (yellow) by injecting their genome. A new study shows how the bacterial immune system quickly targets the invading DNA. Credit: Lee D. Simon/SCIENCE PHOTO LIBRARY

值得一提的是,当研究人员对CRISPR系统进行改造,使其“识别”病毒基因组末端(也就是注入细菌中的最后一部分)序列时,病毒还能够努力增殖。该研究的第一作者Joshua W. Modell说:“这一结果证明,CRISPR非常聪明。它利用了病毒感染周期的细微差别,尽可能早地阻止了感染。”

张锋关键Science论文的共同作者

2013年,张锋领导的研究小组在Science杂志发表一篇关于CRISPR技术的关键论文(题目:Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems),首次证实了这一“魔剪”能够编辑人类细胞的基因组。而这项最新研究的通讯作者Luciano A. Marraffini是这篇关键论文的共同作者。

小编从洛克菲勒大学官网了解到,Marraffini博士最近几年在Nature、Cell等杂志上发表了多篇CRISPR研究成果,部分见下图:


最近,因为张锋与Jennifer Doudna之间的专利之争,也有报道指出,最早申请CRISPR专利的正是Marraffini博士。不过,他当时是将CRISPR系统描述为一个干扰基因表达的工具,而非基因编辑。遗憾的是,这项专利申请最终没能通过。

参考资料:

For microbes fighting viruses, a fast response means a better defense

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  • CRISPR–Cas systems exploit viral DNA injection to establish and maintain adaptive immunity

    Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)–Cas systems provide protection against viral1 and plasmid2 infection by capturing short DNA sequences from these invaders and integrating them into the CRISPR locus of the prokaryotic host1. These sequences, known as spacers, are transcribed into short CRISPR RNA guides3, 4, 5 that specify the cleavage site of Cas nucleases in the genome of the invader6, 7, 8. It is not known when spacer sequences are acquired during viral infection. Here, to investigate this, we tracked spacer acquisition in Staphylococcus aureus cells harbouring a type II CRISPR–Cas9 system after infection with the staphylococcal bacteriophage ϕ12. We found that new spacers were acquired immediately after infection preferentially from the cos site, the viral free DNA end that is first injected into the cell. Analysis of spacer acquisition after infection with mutant phages demonstrated that most spacers are acquired during DNA injection, but not during other stages of the viral cycle that produce free DNA ends, such as DNA replication or packaging. Finally, we showed that spacers acquired from early-injected genomic regions, which direct Cas9 cleavage of the viral DNA immediately after infection, provide better immunity than spacers acquired from late-injected regions. Our results reveal that CRISPR–Cas systems exploit the phage life cycle to generate a pattern of spacer acquisition that ensures a successful CRISPR immune response.

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