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Cell:CRISPR“关闭开关”如何起作用

2017/03/30 来源:生物探索
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导读
直到现在人们才知道CRISPR“关闭开关”是如何起作用的。3月23日的Cell上报道了Scripps研究所领导的研究小组第一次解决了病毒的anti-CRISPR蛋白和细菌的CRISPR复合物结合的结构,准确地揭示了病毒如何让细菌防御系统失效。


对于许多细菌来说,一线防御病毒感染的是一个RNA引导的“免疫系统”——CRISPR-Cas。该系统识别病毒DNA并触发破坏作用。然而,病毒可以用“anti-CRISPR”蛋白质反击和禁用此系统,直到现在人们才知道这些anti-CRISPR蛋白是如何工作的。

由Scripps研究所的生物学家Gabriel C. Lander领导的研究小组第一次解决了病毒的anti-CRISPR蛋白和细菌的CRISPR复合物结合的结构,准确地揭示了病毒如何让细菌防御系统失效。相关文章在3月23日的Cell上发表。研究人员发现anti-CRISPR蛋白质通过锁定CRISPR识别和攻击病毒基因组的能力。一种anti-CRISPR蛋白甚至“模仿”DNA来让CRISPR复合物关闭。

Lander说:“虽然CRISPR-Cas9是著名的CRISPR系统,但有19种不同类型的CRISPR系统,每一个都可能有遗传工程上的独特优势。它们是一个庞大的,未开发的资源。我们越了解这些系统的结构,我们就越能利用它们作为基因编辑的工具。”


三点揭示anti-CRISPR如何起作用

使用被称为冷冻电子显微镜的高分辨率成像技术,研究人员发现了CRISPR和anti-CRISPR的三个重要的方面:

首先,研究人员发现CRISPR复合物如何分析病毒的遗传物质来发现它们应该攻击哪里。复合物中包裹CRISPR RNA的蛋白像张开的手,向细菌RNA的特定部分打开。这些部分的RNA扫描病毒DNA,寻找它们识别的基因序列。这个系统可以快速读取大量DNA并准确集中目标,如果CRISPR复合物识别病毒的DNA目标,就会招募其它分子破坏病毒的基因组。


接下来,研究人员分析了病毒anti-CRISPR蛋白如何让CRISPR系统无法工作。他们发现,一种anti-CRISPR蛋白掩盖了CRISPR RNA裸露部分,从而防止CRISPR系统扫描病毒DNA。这些anti-CRISPR蛋白阻止细菌识别病毒的DNA,它们能靶向CRISPR复合物的关键部分。如果细菌要实现避免病毒攻击而变异,CRISPR系统会停止运转。科学家们认为如果识别DNA的机制没有完全改变的话,CRISPR系统无法逃避这些anti-CRISPR蛋白。

另一个anti-CRISPR蛋白则使用不同的技巧。基于其位置和负电荷,研究人员认为这个anti-CRISPR蛋白模仿DNA,让CRISPR复合物这个蛋白质结合,而不是和入侵的病毒DNA结合。

研究人员认为这些发现非常重要,以前他们只是知道的有anti-CRISPR蛋白会阻断细菌的防御,但还不知道它们是如何工作的。他们相信对这种anti-CRISPR蛋白的最新了解可能将导致更复杂和更有效的工具。也许anti-CRISPR蛋白可用于CRISPR系统阻断基因编辑或者降解anti-CRISPR蛋白触发基因编辑。

CRISPR“关闭开关”的发现

2016年12月8日,发表在Cell杂志上题为“NaturallyOccurring Off-Switches for CRISPR-Cas9”的一项研究中,来自多伦多大学和马萨诸塞大学的科学家们首次发现了CRISPR/Cas9的“关闭开关”(off-switches)。这一成果有望更好地控制这一技术的应用,帮助开发基于CRISPR的人类疾病治疗方案(详细)。

2016年12月29日,发表在Cell杂志上题为“Inhibitionof CRISPR-Cas9 with Bacteriophage Proteins”的研究中,来自加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家们找到了在细菌和人类细胞中能都能够阻止CRISPR系统基因编辑活性的抑制剂。科学家们发现的这两个“关闭开关”为 AcrIIA2和AcrIIA4,通过阻碍Cas9酶的活性发挥抑制作用(详细)。

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参考资料

Structure Reveals Mechanisms of Viral Suppressors that Intercept a CRISPR RNA-Guided Surveillance Complex

A molecular on/off switch for CRISPR

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