Cell子刊:星形胶质细胞又被发现新功能——掌管生物钟
2017/03/29
长久以来,人们一直认为下丘脑视交叉上核SCN是调节生物节律的总司令。但是近日发表于Current Biology上的一项研究表明,星形胶质细胞可能与SCN神经元相互作用,影响着SCN的生物钟。


自然界所有生物的生命活动都存在节律现象。生物钟调控着我们的睡眠觉醒、体温变化、免疫系统……长期以来,提到生物钟,生物学家们可能首先会联想到位于下丘脑的视交叉上核(SCN),SCN大约由20,000个神经元组成,它是哺乳动物的大脑中的生物节律起搏器。SCN根据自然界光-暗周期调控生理和活动节律,并能通过激素和神经信号调节外周生物钟。

不过,3月23日在线发表于Current Biology上的一项研究另辟蹊径,华盛顿大学的Herzog和他的同事们将焦点放在了和SCN神经元混在一起的6000多个星形胶质细胞上。这项新研究表明,星形胶质细胞能够帮助设定SCN的节奏从而影响小鼠的日常节律。

星形胶质细胞,是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞,也是胶质细胞中体积最大的一种。它们伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间,起支持、引导和分隔神经细胞的作用。近年来,越来越多的研究表明星形胶质细胞在大脑中还有许多更加重要复杂的功能。它们可以分泌一些神经营养因子和细胞因子,强化突触,巩固学习。事实上,科学家已经开始提三方突触(tripartite synapse)这一概念,强调星形胶质细胞在神经元间交流中的作用。

除了干细胞这样的特例,机体中几乎所有的细胞都存在生物节律,在大脑中分布广泛的星形胶质细胞也不例外。这种节律周期是由一系列生物钟基因控制的,其中就包括核心钟基因Bmal1和Clock。Herzog脑中自然而然地浮现出几个问题,SCN中的星形胶质细胞有什么用?它们是否也有时间观念?如果它们也存在节律,那这些星形细胞的如何与SCN神经元钟生物钟相互作用?

Herzog在2005年回答了第一个问题——是的,星形胶质细胞也有日常节律——但是之后研究就陷入了僵局。为了弄清楚星形胶质细胞在细胞和活体动物中的作用,科学家必须能够独立于与之交缠的神经元来操纵它们。在当时,能轻易地进行这项工作的工具还没有。


在这个SCN切片中,红色荧光代表星形胶质细胞特有的结构蛋白,绿色荧光为钟基因表达蛋白,图中可见这两种蛋白存在共定位。图片来源:参考文献

现在,Herzog的研究生Matt Tso,该论文的第一作者,已经解决了这个问题。他设计的工具允许SCN中的星形胶质细胞独立于神经元进行操作。使用这种方法,研究人员改变星形胶质细胞生物钟并监测转轮运动中小鼠的日常节律行为。

研究人员删除小鼠SCN中星形胶质细胞的核心钟基因Bmal1,并监测小鼠每天开始转轮的时间变化。通常情况下,在持续黑暗条件下的小鼠每隔23.7小时将开始一次转轮,偏差不会超过10分钟。研究发现,删除星形胶质细胞的钟基因可以让SCN的生物钟变慢——这些小鼠爬进转轮的时间比对照组晚了一个小时。 “这十分令人意外,我们不知道它们影响力这么大。” Tso说。

接下来的实验结果更令人兴奋,研究人员构建了一种突变小鼠,使其生物钟“更快”,然后再在星形胶质细胞而非神经元中回补这种突变。这意味星形胶质细胞的生物钟以正常的节律运行,而神经元的生物钟仍然很快。

研究人员以为,SCN会跟随神经元生物钟的步伐。SCN中的神经元比星形胶质细胞多了10倍左右。但事实上,星形胶质细胞生物钟复原的小鼠比星形胶质细胞和神经元生物钟都加快的小鼠进入转轮的时间晚了2个小时。

研究人员目前还不知道为何星形胶质细胞在生物节律中扮演了如此重要的角色,以及它们如何与神经元相互作用。不过,研究人员正在规划后续实验。了解这些生物钟在大脑和身体中的如何工作,在哪工作至关重要,因为它们的影响十分普遍。Herzog已经在观察昼夜节律与脑癌,早产,躁狂抑郁等疾病的关系。

参考资料:

Astrocytes Regulate Daily Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus and Behavior

Astrocytes found to keep time for brain, behavior
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  • Astrocytes Regulate Daily Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus and Behavior

    Astrocytes are active partners in neural information processing [ 1, 2 ]. However, the roles of astrocytes in regulating behavior remain unclear [ 3, 4 ]. Because astrocytes have persistent circadian clock gene expression and ATP release in vitro [ 5–8 ], we hypothesized that they regulate daily rhythms in neurons and behavior. Here, we demonstrated that daily rhythms in astrocytes within the mammalian master circadian pacemaker, the suprachiasmatic nucleus (SCN), determine the period of wheel-running activity. Ablating the essential clock gene Bmal1 specifically in SCN astrocytes lengthened the circadian period of clock gene expression in the SCN and in locomotor behavior. Similarly, excision of the short-period CK1ε tau mutation specifically from SCN astrocytes resulted in lengthened rhythms in the SCN and behavior. These results indicate that astrocytes within the SCN communicate to neurons to determine circadian rhythms in physiology and in rest activity.

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