女性不明原因的不孕不育,可能与基因突变有关
生物通/欧阳沐 · 2017/03/25
贝勒医学院、德克萨斯儿童医院、以及莱斯大学的研究人员发现了一种基因的突变,为女性不明原因的不孕不育提供了线索。文章发表在3月20日的Nature子刊Scientific Reports上。


至今仍有大约10-15%的不孕不育症患者和50%的复发性流产妇女的病理不明。本文的通讯作者,贝勒医学院妇产科分子和人类遗传学教授,贝勒和德克萨斯儿童医院产前遗传学临床主任Ignatia B. Van den Veyver说,研究人员已经发现了NLRP家族一些基因的功能缺失会导致诸如异常胎盘发育、着床前流产、以及极少数的胎儿发育障碍等失败妊娠。

文章的第一作者,Van den Veyver实验室的一名博士后,Sangeetha Mahadevan博士说,携带这些突变基因的女性其他身体指标一切正常,因此她们通常意识不到无法承受妊娠这个状况。为了调查导致人类NLRP2和NLRP7基因失活并影响生育成功率的机理,我们开发了一个小鼠模型。


IGNATIA B. VAN DEN VEYVER 博士(左)SANGEETHA MAHADEVAN 博士(右)

小鼠只拥有Nlrp2基因,因此,研究人员推测它可能承担了相当于人类NLRP2和NLRP7基因的功能。

Nlrp2基因缺陷型小鼠

研究人员首先构建了Nlrp2基因缺失型转基因小鼠,这种小鼠看上去完全正常。但在交配后会出现三种不同类型:没有怀孕;生下异形=死胎;生下正常小鼠,但是每窝幼崽的数量偏少,并且一些幼崽的体型大于或小于正常标准。而将雄性小鼠的Nlrp2基因缺失后,对生育或后代没有影响。

Van den Veyver说,通过我们和其他人之前的研究,了解到,基因的DNA甲基化通常在母亲传递它们时就被甲基化了。而NLRP7基因突变的女性怀孕期不传递这些甲基化修饰。

在小鼠模型中,科学家们发现了这些异常后代的DNA甲基化差异。这显示了小鼠和人类之间更强的相似之处。

NLRP2与SCMS

Van Den Veyver说,我们对NLRP2辅助性地将DNA甲基化标记遗传给下一代的功能十分感兴趣。起初,我们认为我们应该主要关注细胞核以及细胞核中进行甲基化的蛋白们。但是,我们却发现大部分的NLRP2蛋白定位于细胞核外。它们是卵母细胞内一种复杂的蛋白质复合体(皮层下母源复合体, SCMS)的一部分。

SCMS是卵细胞为受精做准备时的一部分蛋白质和其他分子的集合。卵子受精后开始分裂,直到胚胎可以切换使用自己的基因之前,受精卵和早期胚胎在很大程度上依赖于这些卵细胞内的蛋白质和其他化合物来行使包括DNA甲基化在内的各种功能。这些储备资源都是母系来源的。

研究人员发现,当雌性Nlrp2基因缺失或失活后,SCMS在卵细胞内的形状发生了变化。并且一个负责DNA甲基化的基因也以错误的位置出现在早期胚胎中。这点发现为我们解释了为什么Nlrp2缺失型小鼠后代的DNA甲基化会受到干扰。

Van Den Veyver说,能够在SCMS中找到NLRP2蛋白并没有什么,但这是第一次有确切的科学证据显示了NLRP2蛋白的重要功能,并支持了“SCMS是生育和胚胎发育的关键”这一观点。

为了验证Nlrp2基因缺失是否会影响体外受精,研究人员在实验室人工环境下对Nlrp2基因突变型小鼠的卵细胞进行人工受精培育,结果发现胚胎无法发育。这项实验结果显示,携带突变型NLRP基因女性的胚胎可能无法在培养基内生长。

总结

1. 该研究通过小鼠模型实验结果,推断人类NLRP2和NLRP7基因失活影响女性生育能力。

2. 通过异常小鼠后代DNA甲基化水平检测,揭示了小鼠Nlrp2基因参与了受精卵/胚胎的DNA甲基化修饰。

3. 通过对NLRP2蛋白进行细胞定位,发现其存在于SCMS中,该实验结果支持了SCMS影响生育和胚胎发育的理论观点。

4. 在小鼠模型中,Nlrp2的突变影响卵细胞的人工授精和体外发育。

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