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癌研究牛人最新Nature:新型组合癌症免疫疗法

2017/03/27 来源:生物通/万纹
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导读
DePinho教授研究组发现一种能有效治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)的组合癌症免疫疗法,同时研究也阐明了新的癌症治疗途径。


本月,全球顶级癌症诊疗机构——MD 安德森肿瘤中心院长Ronald DePinho教授宣布辞去该机构院长职位。不管他辞职的原因是什么,早年曾担任过哈佛大学丹纳法伯癌症中心院长的DePinho教授在癌症研究领域却是硕果累累,也是多个癌症研究项目的领头人,如此前的癌症“登月计划”。

在最新(3月20日)的一项研究中,DePinho教授研究组发现一种能有效治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)的组合癌症免疫疗法,同时研究也阐明了新的癌症治疗途径。这一研究成果公布在Nature杂志上,通讯作者除了DePinho教授之外,还有安德森癌症中心的Y. Alan Wang副教授。“合成必需”新概念

目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案仍然为内分泌治疗,比如雄激素阻断治疗(androgen-deprivation therapy),但经过中位时间为18~24个月的内分泌治疗,几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌,患者一旦进入去势抵抗性前列腺癌阶段,预后一般较差。

之前的研究表明针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)或抗体的免疫检查点阻断疗法能在多种癌症类型患者重要亚组中产生持久的治疗反应,但是mCRPC显示出对这种热门癌症免疫疗法的完全抵抗性,从而令科学家们十分感兴趣寻找克服这种抵抗的靶向治疗方法。

同时髓源抑制性细胞(MDSCs)在肿瘤免疫逃避中起着重要的作用,而且循环系统的MDSCs的丰度也与患者前列腺特异性抗原水平,以及转移水平密切相关,前列腺癌小鼠模型显示MDSC能促进肿瘤的发生与发展。这些研究令DePinho教授研究组提出了一种假说,即也许能通过免疫检查点阻断剂与中和MDSC两者相结合,激发mCRPC的免疫疗法应答。

由此研究人员研发出了一种新型的mCRP嵌合小鼠模型,检验这种假设的组合疗法。结果发现将抗CTLA4和抗PD1组合在一起只能产生一般的疗效,而且利用多激酶抑制剂(如cabozantinib和BEZ235),也只能产生微小的抗肿瘤活性。

不过引人注目的是,当免疫检查点阻断疗法与MDSC靶向治疗组合时,原发性和转移性CRPC都显示出强烈的协同应答。从理论上来说,这种新疗法源自白细胞介素-1受体拮抗剂的上调,以及抑制由前列腺癌细胞分泌的MDSC促细胞因子。这不仅证明了mCRPC治疗的一种联合免疫检查点阻断疗法和MDSC靶向治疗的临床路径假说,而且也为其它癌症的治疗打开了新的大门。

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