Nature深度好文:癌症免疫疗法 “新燃料”——微生物群!
2017/03/23
近日,发表在Nature Reviews Cancer杂志上的一篇综述文章再次将微生物群与癌症治疗联系起来。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展。他们认为,在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能会成为精准医疗和个性化医疗的下一个前沿方向之一。


3月17日,美国NIH的两位科学家在Nature Reviews Cancer杂志上在线发表了一篇题为“Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy”的综述文章。作者们回顾了微生物群调节化疗、放疗以及免疫治疗的重要研究进展,讨论了参与癌症治疗调节的微生物种类、作用机制,以及通过靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。

微生物群由共生细菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物组成,影响着大量的生理功能,包括维持屏障的内稳态,调节新陈代谢、造血作用、炎症、免疫力等。微生物群也参与了癌症的发生、进展和转移。近期,不断积累的研究表明,微生物群,尤其是肠道微生物群能够调节机体对癌症疗法的响应以及对毒副作用的敏感性。

引言  

微生物群的构成由宿主遗传学、出生方式、生活方式、发病率以及抗生素使用等因素决定。人类微生物群是细菌和其它微生物(古生菌、真菌、原生动物、各类病毒)的集合。这些微生物群对宿主的健康和生存非常重要。无菌动物的很多生理系统在功能上是不成熟的,包括先天免疫;它们极易被病原体感染。局部微生物群影响着它们的“居住地”——上皮屏障的功能,调节着上皮屏障的免疫力。除此之外,微生物群还能产生系统性的影响(图1)。


图1(来源:Nature Reviews Cancer)

正文

该文章正文部分,作者们主要通过以下三个模块,讨论了微生物群作为癌症疗法调节剂的大量研究进展。

1# 化疗与微生物群(Chemotherapy and microbiota)

大多数形式的化疗是通过靶向癌细胞中DNA的完整性以及细胞分裂发挥抗肿瘤活性。这种疗法不是特异性的,它的使用往往伴随着严重的毒性。该部分内容中,作者们从药物代谢(图2)、疗效、毒性3方面总结了微生物群对化疗的影响。


图2(来源:Nature Reviews Cancer

2# 放疗与微生物群(Radiotherapy and microbiota)

该部分内容主要从响应和毒性(图4)两方面,分析了微生物群对放疗的影响。

3# 免疫疗法与微生物群(Immunotherapy and microbiota)

最近,免疫疗法在多种癌症中表现出了其治疗潜力。在部分转移性黑色素瘤和肺癌患者中,这类疗法首次获得了持久的完全响应。然而,目前,癌症免疫疗法的疗效在不同的患者以及不同的癌症类型中存在着很大差异。近阶段,一些新的研究表明,肠道微生物群具有调节免疫疗法响应的潜能,这为通过靶向微生物群来改善免疫疗法的疗效带来了可能。

在这部分内容中,作者们介绍了微生物群对过继T细胞转移疗法、免疫检查点抑制剂等免疫疗法的影响。以下小编摘取部分内容:


图4(来源:Nature Reviews Cancer

过继T细胞转移疗法

第一篇关于肠道微生物调节免疫疗法抗癌作用的论文于2007年发表在The Journal of Clinical Investigation杂志上(论文题目:Microbial translocation augments the function of adoptively transferred self/tumor-specific CD8+ T cells via TLR4 signaling)。研究人员观察到,全身放疗诱导肠道微生物群移动到肠系膜淋巴结中后,转移T细胞在肿瘤中的增殖以及它们的抗肿瘤活性增强了。研究还证实,微生物群“易位”的发生与TLR4信号有关(图4)。

免疫检查点抑制剂

最近,有两项研究报道了肠道微生物群对抗CTLA-4和抗PD-L1疗法的调节作用。2015年,发表在Science杂志上题为“Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy”的研究证明,共生的双歧杆菌促进了抗肿瘤免疫力以及抗PD-L1疗法的疗效。另一项研究也于2015年发表在Science杂志上(论文题目:Anticancer immunotherapy by CTLA 4 blockade relies on the gut microbiota)。

去年2篇综述强调微生物对免疫疗法的重要性

小编注意到,这已经不是科学家们第一次强调微生物在免疫疗法中的作用。去年6月,发表在Immunity杂志上题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述中,作者们讨论了免疫系统与宿主微生物群之间的互相关系能够决定癌症治疗响应的新证据,并提出了一个概念,即在使用免疫检查点阻断疗法之前或治疗期间调节肠道微生物可优化治疗效果。


Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses

文章强调了肠道微生物组对成功的癌症免疫疗法的重要性,分析了肠道微生物组对免疫检查点阻断疗法的影响,并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠道毒性相关,未来有望能够通过进一步研究解决这一问题(上图)。

这一文章在结论中表示,近几年,科学家们通过将免疫检查点阻断疗法与各种辅助疗法结合,以期改善其持久性、疗效等属性。尽管通常毒性也会随之增加,但其中有很多途径成功了。值得注意的是,操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们认为,饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及oncomicrobiotics或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略,用以支持肠道免疫力,刺激有效的抗癌免疫监视。

同年11月,Cancer Research杂志发表了另一篇题为“Metabolite and Microbiome Interplay in Cancer Immunotherapy”的综述文章,强调了微生物组和代谢组在免疫调节中的积极作用。作者们希望能够推动癌症免疫疗法领域的蓬勃发展。

结论

靶向微生物群,下一个前沿方向

Nature最新发表的这篇综述在结论中表示,一旦确定了每一种临床状况所对应的最有利的微生物群组成,如何修改患者的微生物群将是下一步挑战。肠道微生物群的弹性(resilience)、稳定性以及它对生理、病理以及环境变化的响应性使得我们能够利用微生物组的组成作为一种生物标志物、一种诊断工具或者一种治疗靶标。

尽管通过靶向微生物组实现治疗干预这一研究领域还处在初始阶段,但一些途径已经证明了其可能性。举例来说,有研究表明,患者可以通过重新移植修改后的微生物群对抗具有抗生素耐药性的病原体。我们的最终目标是,发现一种细菌或者一个微生物组合,既能够降低系统毒性,也能够促进抗癌疗法。作者们认为,在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能会成为精准医疗和个性化医疗的下一个前沿方向之一。

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