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中枢神经系统疾病研究领域近期进展汇总

2017/03/23 来源:药明康德
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导读
首款阿片类镇痛药临床结果佳、金属络合物有望剪除阿兹海默病病因、大脑中的多巴胺也能精密追踪、多发性硬化症的疾病机制被揭示……本文盘点了近期中枢神经系统药物及相关疾病的研究。

1. 临床:喜讯!首款阿片类镇痛药NKTR-181的3期临床结果佳

Nektar Therapeutics近期宣布其旗下首款阿片类镇痛药NKTR-181在3期临床试验SUMMIT-07中表现良好。NKTR-181为首款μ型阿片类受体激动剂,使药物分子缓慢进入脑组织,降低其作为攻击目标分子的吸引力,以减少其中枢神经系统介导的副作用。FDA已经授予NKTR-181用以治疗中度至重度慢性疼痛的快速通道资格。


上述临床试验为双盲、随机、安慰剂对照,在经过100mg-400mg剂量NKTR-181滴定后,随机将600名的中度至重度从未用过阿片类药物的慢性背部疼痛患者分为两组:实验组患者以2次/日的NKTR-181,而对照组给予同等剂量的安慰剂,为期为12周。在开放性滴定期内,患者的平均疼痛值从6.73下降至2.32,共下降了65%。在为期12周的双盲治疗阶段后,相比对照组,实验组患者背部疼痛值回升的幅度更小,并且两者具有统计学上改善差异(1.46 vs 0.92, p=0.0019)。并且,该项研究显示出NKTR-181具有良好的安全性和耐受性。

“作为一款全新化学实体,NKTR-181可作为治疗背部疼痛颇有前景的药物,” Nektar Therapeutics的CEO Howard W. Robin先生说道:“介于目前疼痛已成为一种流行病,困扰着很多患者,我们致力于尽早将这款分子推至市场,造福广大患者。”

2. 突破:JACS:突破血脑屏障,这种金属络合物有望剪除阿兹海默病病因

韩国蔚山国家科学技术研究所(UNIST)Mi Hee Lim教授的研究小组开发出一种基于金属离子的物质,有望成为治疗AD的新型药物,其作用就像用一把剪刀切除与AD发生高度相关的淀粉样蛋白β(Aβ)。这一成果已封面文章的形式发表于《美国化学学会杂志》(JACS)。


用于AD治疗的TMC金属络合物(图片来源:《JACS》)

作为AD的潜在治疗药物,研究者提出使用金属络合物来降低Aβ毒性的策略。虽然已有多种金属络合物被建议可开发为AD的疗法,但它们都不能在体内有效地工作。Lim教授的研究小组发现,可以使用以N,N,N,N-四甲基杂环十四烷(TMC)为配体的金属络合物促使Aβ水解,从而阻止其聚合。四种金属离子(钴,镍,铜和锌)被置于TMC结构的中心,形成络合物。当将双层钴位于中心时,该类络合物的水解活性最高。研究显示,钴基络合物Co(II)(TMC)具有穿透血脑屏障的能力,且对非Aβ蛋白的水解活性低。Co(II)(TMC)的这一作用可在生理条件下的活细胞中发挥,并具有低细胞毒性的优点。

Lim教授说:“这种材料在治疗AD方面具有很高的治疗潜力,因为它可以穿透脑血管壁,直接与大脑中的Aβ相互作用。”这项研究也引起了JACS编辑的注意:“他们不仅开发出了新的材料,而且能够给出详细的工作机制和实验细节,以支持他们的结论。”

3.前沿:MIT黑科技,大脑中的多巴胺也能精密追踪了?

多巴胺是很多神经递质中的一种。大脑内的神经元通过神经递质彼此沟通联系。此前,用于测量这些神经递质的系统在以下两个方面受到限制:一是能够提供精确读取所花费的时间,二是在大脑中可以覆盖的范围。在MIT的新设备中,微小的碳电极阵列,克服了这两个障碍。

MIT研究人员设计了直径只有10微米的电极,并将它们组成八个电极阵列。这些精密电极被称为PEG的高聚物所包裹,保护它们在进入大脑组织时保持精密性。然而,PEG会在插入的过程中溶解,因此它不会进入大脑。这些微电极与大尺寸版本一样以同一种方式测量多巴胺。研究者通过电极施加振荡电压,并且当电压达到某个临界点,在附近的多巴胺就会经历电化学反应,产生可以测量的电流。通过这种技术,可以在毫秒时间尺度来监测多巴胺的存在。


碳电极阵列获得的神经电化学记录(图片来源:《Lab on a Chip》)

使用这种阵列,研究人员可以一次监控纹状体中许多位置的多巴胺水平。“我们现在可以有机会更好的测量纹状体中的多巴胺水平,这一想法促使了我们追求这种高密度的阵列,现在我们在纹状体中有16个探针,而不是一个,”发明者之一Helen Schwerdt博士指出。

4. 机制:英国皇后大学研究学者揭晓多发性硬化症的疾病机制

多发性硬化症(Multiple Sclerosis)是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起各种症状,包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话。现有的治疗方案只能阻止该疾病的复发,但无法逆转其病理状况。

近期,英国贝尔法斯特皇后大学(Queen's University Belfast)医学院的 Yvonne Dombrowski博士和Denise Fitzgerald 博士共同主导的一项研究,成果揭示了大脑修复自身损伤的机制。这项研究成果对于寻找MS的疗法起到重要作用。该项研究的参与者来自英国剑桥大学、美国旧金山大学和英国国家临床医学研究所(NICE)。


该项研究发表在《Nature Neuroscience》上,揭示了免疫系统内的调节性T细胞所分泌的基质细胞蛋白CCN3,能促使大脑中干细胞分化成寡树突胶质细胞(oligodendrocytes),该细胞能够修复髓鞘。这意味着,研究学者有望利用上述修复机制来研发出药物,促进调节性T细胞的形成以增强MS患者中髓鞘修复机制。

MS协会生物医学研究中心主任Sorrel Bickley博士说道:“MS仍是面临许多患者一项挑战,我们致力于推进研究以寻找有效治疗方案。目前这项研究让我们更好了解髓鞘修复机制,有望对于研发出新的治疗方案提供支持。我们也进行欢迎此类国际性的合作。”

参考资料:

[1] NKTR-181 Meets Primary and Secondary Endpoints in Phase 3 SUMMIT-07 Study in Chronic Pain

[2] Mechanistic Insights into Tunable Metal-Mediated Hydrolysis of Amyloid-β Peptides

[3] New approach to treating Alzheimer's disease

[4] Subcellular probes for neurochemical recording from multiple brain sites

[5] Precise technique tracks dopamine in the brain

[6] Researchers make major brain repair discovery in fight against Multiple Sclerosis

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