为什么比同龄人显老?原来基因变异在作怪
美国哥伦比亚大学医学中心研究人员发现一个常见的遗传变异,它会大幅加速老年人大脑老化速度,并可能增加神经退行性疾病的患病风险。相关研究15日在线刊发在《细胞系统》杂志上。


美国哥伦比亚大学医学中心研究人员发现一个常见的遗传变异,它会大幅加速老年人大脑老化速度,并可能增加神经退行性疾病的患病风险。相关研究15日在线刊发在《细胞系统》杂志上。

在现实生活中,有的老年人看起来会比同龄人更显苍老,有的人则更显年轻,这种老化差异在人的大脑额叶皮层同样存在。额叶皮层是大脑高级认知中枢,在推理认知等大脑高级功能中起着关键作用,其老化差异对老年人行为影响明显。

此次研究中,研究人员分析了1900多名死者尸检大脑样本的遗传数据。他们通过分析这些人的转录组,绘制出给定年龄段的大脑生物学标准图像,然后比较个体转录组与同龄群体标准转录组的差异,从而看出一个人的额叶皮层是比同龄人老还是年轻。


随后,研究人员对每个人的基因组进行了分析,寻找与衰老相关的遗传变异。他们发现,一个名为TMEM106B的基因变异与大脑衰老关系密切。该基因变异比较普遍,有三分之一的人会有两个变异副本。研究人员指出,一个人到了65岁左右,TMEM106B基因变异就开始发挥作用,有两个“劣质”副本的人,其额叶皮层的老化程度会超出拥有正常基因副本的人12年。

此外,研究人员在颗粒体蛋白前体基因内还发现了另一个与大脑衰老有关的基因变异,但其作用不如TMEM106B基因大。颗粒体蛋白和TMEM106B位于不同的染色体上,但参与相同的信号传导途径,两者都与罕见的神经变性疾病额颞痴呆相关。

该研究虽然并没有确认这两种变异对神经退行性疾病的作用,但研究人员指出,个体基因会增加神经退行性疾病的风险,不过并不是主要致病因素,衰老才是神经退行性疾病的最主要风险因素。因此,找到与大脑老化有关的基因变异或可作为预防或治疗与年龄相关脑疾病的新标靶。

总编辑圈点

死亡是地球公民的共同“归宿”,但要想顺利到达并不容易。以阿尔茨海默症为代表的神经退行性病变,成为全球老人的共同“敌人”,弄清楚相关的发病机制是缓解病痛乃至治愈相关疾病必经之路上的重要节点。以神经科学为基础的脑科学研究,已经不仅仅是当前国际科技前沿的热点领域,它或许成为人类理解自然和人类本身的“终极疆域”。

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    Human age-associated traits, such as cognitive decline, can be highly variable across the population, with some individuals exhibiting traits that are not expected at a given chronological age. Here we present differential aging (Δ-aging), an unbiased method that quantifies individual variability in age-associated phenotypes within a tissue of interest, and apply this approach to the analysis of existing transcriptome-wide cerebral cortex gene expression data from several cohorts totaling 1,904 autopsied human brain samples. We subsequently performed a genome-wide association study and identified the TMEM106B and GRN gene loci, previously associated with frontotemporal dementia, as determinants of Δ-aging in the cerebral cortex with genome-wide significance. TMEM106B risk variants are associated with inflammation, neuronal loss, and cognitive deficits, even in the absence of known brain disease, and their impact is highly selective for the frontal cerebral cortex of older individuals (>65 years). The methodological framework we describe can be broadly applied to the analysis of quantitative traits associated with aging or with other parameters.

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