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用人造血液可以替代人体血液?华盛顿大学的教授说可以!

2017/03/14 来源:动脉网/龚莉
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导读
科学家一直在努力研制人造血液,替代血液的某些或全部功能。不过这种看似简单的红色黏稠液体并不能轻易被模仿,更别说超越了,好在科学家们越挫越勇,更得益于一些新科技的加入,或许很快能破解这一重大医学难题。


由Allan博士Docotor实验室研发的人工血液,可以冷冻干燥成粉末,然后在需要时与无菌水混合溶解使用

由于献血不足,同时由于艾滋病及其它致病菌的威胁,血液制品的短缺一直是一个难题。得益于一些新技术的应用,十年后人造血液或许就会在急救手术、血液病治疗等方面得到广泛应用,以解决长期以来的血液制品短缺问题。

科学家一直在努力研制人造血液,替代血液的某些或全部功能。不过这种看似简单的红色黏稠液体并不能轻易被模仿,更别说超越了,好在科学家们越挫越勇,更得益于一些新科技的加入,或许很快能破解这一重大医学难题。动脉网(微信号:vcbeat)为你详解这一前沿生物技术的最新趋势和动态。

即溶型人造血粉末:即将进行人体血液替代品试验

位于圣路易斯的Allan博士的实验室里的一幕——在将血红细胞注入试管的同时,人们用微小的工具来测量兔子主动脉的反应,计算主动脉的收缩强度。Allan博士和他的团队正在努力确保在给兔子注入由其研发的人造血液后,兔子主动脉的反映情况与注射前一致。

最近进行的试验,不仅仅是该团队开展的诸多试验中的一部分,也意味着其在这若干试验之后,将对人体进行血液替代品试验。同时,也展示出其试验构思的初期步骤,伴着好运,这些构思能使其从该领域几十年以来的失败阴影中走出来。

“为了研制血液替代品,人们为之努力了五六十年,但是一无所获。”一名儿科重症监护医生表示,其也是圣路易斯华盛顿大学的一名研究员。

人们对该产品的需求是明确的。由创伤性损伤造成的失血每年导致数千人死亡,即便伤者幸存下来,缺氧也会给组织带来永久性的损伤。新鲜血液只能保存42天,在不冷冻的情况下仅能保存数个小时。对于诸如战场或者偏远的地区来说,血液替代品至关重要。这些地方不易获得血液,使用血液替代品能暂时让伤者在被送往医院前暂时维系生命。

但是,在研制血液替代品的道路上,来自学界以及生物制药业的研究人员饱受打击。有数家公司放弃了该项研究,其中包括Baxter,Northfield Laboratories 以及Biopure。人工血液的研究者们要研发的不是一款真正的血液替代品,因为其不具备血液的全部功能,而是提供一种向全身输送氧气的途径。

一个关键问题是:血红蛋白是血红细胞中的蛋白质,其将肺部的氧气送至体内需要氧气的组织,但它可以破坏组织,导致血管收缩。这就是血红蛋白为什么要在细胞内部的原因,目的是为了使血红蛋白以及有毒的铁元素得以隔离。

任何成功的血液替代品都会在输送氧气的同时,避免血红蛋白带来的危害。在过去的尝试中,科学家试图对血红蛋白进行改进,以使其更安全,但到目前为止,还没有血液替代品被批准在美国或欧洲使用。(Hemopure是含氧疗法的产物,是一种血液替代品,在南非被使用。一种基于干细胞替代物的临床试验预计今年秋季于英国进行。)

Allan博士和其同事并不是对血红蛋白进行改造,他们将其封装在一个合成聚合物中,该聚合物由Allan博士的一位合作者Dipanjan Pan设计,其来自伊利诺伊大学香槟分校。

Allan博士在他位于圣路易斯华盛顿大学办公室里,尝试研发一种人造血液,这种血液可以在没有人员献血的医院使用

他们希望,被称之为ErythroMer的血液替代品在这种情况下,不会导致血管收紧。血管收紧将会增加心脏病发作和中风的风险。同时,ErythroMer会根据血液的pH水平探测出氧气需要输送的位置,将氧气从肺部移动到最需要的地方。就像是汽车废弃厂的电磁铁那样,将废车从一个地方吸起来,在另一个地方再将其放下。

如果获得成功,ErythroMer可以被冷冻干燥成粉末,安全地存放多年,在需要时,便可与无菌水混合来使用。ErythroMer是“隐性免疫”的,因此免疫系统不会对其进行攻击,适用于任何血型的人。

其他的科学家认为,ErythroMer在某些方面似乎比以前的替代品更好,但是将血红蛋白封装在多种材料之中,这并非是ErythroMer的首创。到目前为止,还没有人能破解在人工血液研制上所面临的难题,该研究团队也束手无策。

“并没有听起来那么容易”,Ernest Moore博士表示。他是丹佛科罗拉多大学创伤和关键护理研究会的副主席,曾参与过其他血液替代品的临床试验。

加拿大血液服务部资深科学家Mark Scott对ErythroMer的微小程度进行了关注,其每个颗粒大约是正常血红细胞大小的一半。Scott表示,这会加大其从血液渗漏到周围组织中的风险。当有人大量失血并休克时,其血管只会变得更“容易泄漏”,Scott表示。

“这都是你真正要关注的事情,”Scott表示,他也就职于不列颠哥伦比亚大学的血液研究中心。“ErythroMer的大小会导致血管大范围的渗漏吗?只要细胞内部的血红蛋白稳定了,就不会引起急性或者慢性中毒吗?”

Scott和Allan博士都表示,血液替代品结构小型化的一个优点是,其可用于镰状细胞疾病患者的治疗。在镰状细胞危象期间,畸形的血红细胞会将血管弄得一团糟,ErythroMer有可能绕过这些障碍来输送氧气。Allan博士也提出了在移植手术中用其给器官进行充氧的想法。

除了要克服生物学上的障碍,ErythroMer团队最终还要说服监管机构,使其相信他们的产品是安全的,能用于人体试验。当然,这首先取决于对动物试验的成功与否。几位科学家表示,FDA对于批准血液替代品新一轮的试验似乎犹豫不决,鉴于对过往产品安全性的关注,其中有人认为这样做是对的。此外,与治疗创伤相关的临床试验还会经常遇到知情同意所带来的伦理问题。

FDA发言人在一封电邮中表示,虽然针对此类产品的研究显示,这类产品不够安全,疗效欠佳,但是FDA承认其“在患者需要输血,但无法获得血液或者血液无法使用的情况下,这类产品可以救人一命”。她表示未来的临床研究“仍然是有可能的”。

然而,针对人体的研究还有很长的路要走,研究人员表示。到目前为止,Allan博士和他的团队得到了国防部的支持,在一次科学会议上,他们展示了针对啮齿动物的研究成果。在对大型动物进行ErythroMer试验时,他们也有自己的疑问,首先是关于兔子的:ErythroMer会损害血液中的其他细胞吗?会干扰凝血过程吗?对于临床应用前景,Allan博士则比较谨慎,他们正在申请临床试验,如果临床试验顺利,预计这种即溶型人造血液在未来十年之内能在临床上大规模应用。

该团队已经成立了一家名为KaloCyte(希腊语为“好细胞”)的公司,以期望开展进一步研究。Allan博士将该公司的成立比作从手工酿造啤酒作坊,向生产圣路易斯混合口味的百威啤酒工厂的转变,在规模和标准上实现了飞跃。Allan博士表示手工酿造的啤酒是“由研究生们一批一批用心生产而成的”。

除此之外,干细胞造血和牛血红蛋白造血技术在探索人造血液的道路上,发挥了重要作用,以下也做简要介绍。

干细胞人造血:依然是热点

利用干细胞治疗人类疾病,已经成为生命健康研究领域的热点,在研制人造血液的过程中,科学家们自然不会忘了几乎“无所不能”的干细胞。

十多年以来,多国科学家各显其能,利用人的造血干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞技术大规模培养出具有结合氧气功能的红细胞,希望有朝一日能研制出可替代正常红细胞的人造血液。从众多前期研究来看,利用干细胞技术在体外大规模培养具有正常功能的红细胞并非难事,但是普遍缺乏有效的临床试验来验证这些人工培养的红细胞是否能在体内发挥结合和释放氧气的功能。

2015年6月,英国国家医疗服务中心对外宣布,将在今年开启人造红细胞临床试验。这些人造红细胞也是由造血干细胞在实验室分化培养出来的,而造血干细胞则是从孕妇捐献脐带血或正常人捐献的骨髓中分离得到的。该研究机构计划通过临床试验,比较人造红细胞与正常红细胞在人体内的存活时间、运输氧气功能等差异。研究人员希望这些人造红细胞能用于治疗镰刀状细胞性贫血、地中海贫血等需要长期输血的病症,并最终能用于急救输血。

这种干细胞人造红细胞有一个显著的优势就是不会携带艾滋病、乙肝等病毒,但是造血干细胞和胚胎干细胞都需要正常的捐献者,而且提取程序均较为复杂,往往需要手术,容易产生免疫兼容性问题和感染风险,而近几年发展起来的诱导多能干细胞技术则有望更好地解决这些问题。

据英国电讯报报道,苏格兰国家输血服务中心和英国爱丁堡大学的研究团队则利用诱导多能干细胞技术培养出人造红细胞,他们也计划在今年年初对3名地中海贫血患者开展临床试验,前期将向病人体内注射约5毫升的人造红细胞,以观察这种人造红细胞在体内的存活时间,以及是否具有氧气运输的正常功能。如果最终临床试验成功,通过这种干细胞技术生产的O型人造血将有望帮助几乎所有需要输血的病人。

牛源血红蛋白造血:被临床批准

天然血红蛋白则是人造血最主要的材料,既包括人源的血红蛋白,也包括牛源的血红蛋白,其中美国一家医药公司开发的一款牛源血红蛋白人造血产品“血纯(Hemopure)”成为少数被批准临床应用的产品。

研究人员首先利用专利纯化技术从牛血中得到高纯度、无病原微生物的牛血红蛋白,再用戊二醛进行聚合,以提升这种人造血液的性能,并降低其副作用。迄今为止,该产品已在美国、南非和欧洲等多地开展了二十多项临床试验,受试病人超过800人。这些临床试验结果显示,该产品常温保存期在三年以上,与各种血型都具有较高的相容性,运输氧气的能力也并不比正常血液差,不过副作用发生率约比输血高出5%。

作为人造血液产品,血纯早在2001年就被南非政府批准用于外科贫血,这主要归因于南非是艾滋病发病率最高地区之一,据联合国艾滋病规划署数据显示,2015年南非艾滋病携带者达700万人,占人口总数的13%左右,献血存在较高的风险,因此利用人造血液替代人血可能是更好的选择。

考虑到血纯仍然存在一些副作用,而且存在疯牛病等动物源病毒感染风险,美国食品药品监督管理局还没有批准该产品。不过,美国海军医学研究中心等研究机构看好血纯的应用前景,计划在美国开展治疗致命性严重贫血的临床试验,以推动该产品在美国上市。

据英国每日电讯报报道,血纯曾经参与救治一位遭受严重车祸的澳大利亚女子,该女子33岁,遭遇车祸后身体多处严重受伤,导致大量失血,心脏几乎丧失功能,由于宗教信仰原因,她不能接受正常输血,但是可以接受血液替代品,她的主治医生正好对血纯比较熟悉,通过主治医生的多方沟通,最终从美国将血纯空运到墨尔本大学,注射到伤者体内后,成功将伤者从死亡边缘救了回来。这一案例无疑提振了血纯开发者的信心,也将增加血纯作为血液替代品在欧美等国获得批准的希望。

尽管应用前景巨大,这些人造血液产品都面临一些共同的问题,除了安全性和疗效有待临床试验验证之外,目前生产规模仍需大幅提高,生产成本有待大幅降低,才能满足未来对人造血液的需求。当然,科学家解决这些技术难题只是时间问题,或许十年以后人造血液将在急救手术、血液病治疗等方面得到广泛应用。

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