科技突破 | 欢迎来到基因疗法2.0的纪元
药明康德 · 2017/02/26
近日,《麻省理工科技评论》2017年全球十大突破性技术”榜单如约而至。榜单中,强化学习、基因疗法2.0、细胞图谱与治愈瘫痪这四大技术有望在将来的15年内为生物技术与医药行业带来明显变革,这些领域也正为我们所关注。在今天的整版专题中,我们将为读者们重点介绍这四大技术。
基因疗法不是什么新鲜的词。十多年前,人们就开始了基因疗法的尝试,但效果并不理想。在沉寂了十多年后,基因疗法在去年迎来了诸多好消息。许多人相信,经过改良后的基因疗法2.0,有望在今年迎来突破。

从1.0到2.0,时隔16年的自我救赎

我们知道,人类的许多疾病是由单基因突变造成的。从机理上说,如果我们能将正常的健康基因递送到患病部位,让它们表达出正常的功能蛋白,就有望从根源上治疗这些疾病。这个原理听上去并不复杂,但在临床实现的道路上历经坎坷,有些人甚至为此付出了生命的代价。

在1999年,时任宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)人类基因疗法研究所负责人的吉姆·威尔森(Jim Wilson)教授开启了一项基因疗法的临床试验。这种疗法针对的是OTC缺乏症。罹患这一疾病的患者缺乏OTC基因,无法降解体内代谢产生的氨,从而导致毒素在体内积累。而宾大的科学家们改造出了一种弱化的病毒,它们能将OTC基因引入患者的肝脏,恢复肝脏代谢氨的能力。

▲一场试验的失败,让吉姆从明星科学家一夜沦为罪人(图片来源:彭博社)

试验一开始进行得很顺利,项目也很快进展到了倒数第二名患者杰西·基辛格(Jesse Gelsinger)。然而在接受治疗后,意外发生了——在注射病毒后,杰西体内产生了严重的免疫反应。尽管参与试验的科学家们竭尽了全力,依旧没有挽回杰西的生命。这名处于18岁的阳光少年,也成为了首名死于基因疗法临床试验的患者。

“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说。上世纪90年代,科学家们对免疫反应的了解还不够深,同时又对基因疗法过于乐观。FDA调查认为吉姆没能及时制止这场悲剧的发生,吉姆因此从研究所被解职,五年内不得参与任何人体试验。吉姆的课题组人数锐减80%,而人类基因疗法研究所现在也早已关闭。

“我几乎每天都会想到杰西,”吉姆说:“一名年轻人失去了宝贵的生命,基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价,这不是我想看到的。”

▲吉姆希望能通过带来更安全有效的基因疗法来完成自我救赎(图片来源:bizjournals)

一些专家认为,“早期基因疗法失败的原因部分是源于其递送机制”。如果用于治疗的基因被整合进入受体细胞基因组的不当位置,轻则致其失活,重则引起意想不到的严重后果,包括癌变和过度免疫反应。因此,找到更安全的载体病毒,成为了基因疗法的关键。这也成了闭门思过的吉姆钻研的方向。幸运的是,他以猴子为模型,找到了一批安全高效的载体病毒。小鼠试验也证实了他的想法。在吉姆的牵头下,这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构,供3000多名研究人员进行非商业化的应用。利用这些病毒,诸多生物技术公司与药企开始研发新一代基因疗法,并在早期临床试验中取得了理想结果。

用16年的时间,吉姆完成了自我救赎。基因疗法也迈入了2.0时代。

2017:基因疗法大放异彩之年?

2016年,业内听到了许多关于基因疗法的好消息。这也让很多人相信,基因疗法将在2017年大放异彩。

首先,Spark Therapeutics有望成为首个基因治疗技术获美国FDA批准的公司。Spark正在研发一种名为Voretigene Neparvovec的基因疗法,它曾获得了FDA颁发的突破性疗法和孤儿药资格认定。这种基因疗法有望能一劳永逸地治疗一种遗传性眼盲——遗传性视网膜疾病(IRD)。IRD患者的RPE65基因往往带有突变,使其视网膜感光细胞(色素细胞)逐渐失去功能并坏死,最终导致视觉功能的完全丧失。

▲Spark公司有着丰富的基因疗法管线(图片来源:Spark官方网站)

应用腺相关病毒(AAV)或非致病感冒病毒为载体,Spark的研究人员成功将RPE65序列编码入病毒载体,再注射到患者视网膜内,使之得以表达。这样以来,视网膜感光细胞就有望存活,并保有功能。患者也有望恢复感光。在一项关键性的3期临床试验中,93%患者的功能性视力在治疗后有所改善,并且基因治疗的疗效长达两年之久。它也有望在近几年得到美国FDA的批准上市。

事实上,Voretigene Neparvovec并不是第一个被推出的基因疗法。在欧洲,已经有基因疗法被监管部门批准上市,它们是葛兰素史克(GSK)开发的Strimvelis和uniQure公司的Glybera。

Strimvelis是表达正常腺嘌呤脱氨酶(ADA)的干细胞,用于治疗由于ADA缺陷引起的严重联合免疫缺陷病(ADA-SCID)。在接受治疗时,患者的骨髓细胞会首先被去除,再被移植入带有正常ADA基因拷贝的CD34阳性干细胞。这些干细胞源于对患者自身干细胞的基因功能改造,因此不会引起免疫排斥反应,并能重新进入骨髓进行扩增和分化,表达出正常的ADA酶。

▲去年,Strimvelis在欧洲获批上市(图片来源:FiercePharma)

Glybera则是同样以腺相关病毒为载体,用于递送正常的脂蛋白脂酶(LPL)基因拷贝,以治疗家族性脂蛋白脂酶缺乏症(familial lipoprotein lipase deficiency)。

此外,更多的基因疗法正在研发中。Spark公司在Voretigene Neparvovec外,还开发了一款叫做SPK-9001的产品,它同样获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定,用于治疗乙型血友病。前不久,美国科学院首度为生殖细胞的基因编辑松口,更让人对基因疗法的未来产生了无限遐想。

1953年,詹姆斯·沃森与弗朗西斯·克拉克在《自然》杂志上刊发了DNA双螺旋的结构,引发了分子生物学的重大浪潮。60多年以来,在经历了风雨后,分子生物学的这棵大树上,基因疗法2.0的花终于盛开。

我们期待见证它结成硕果的那一天!

参考资料:

[1] Gene Therapy’s First Out-and-Out Cure Is Here

[2] Everything You Need to Know About Gene Therapy’s Most Promising Year

[3] 明星科学家一夜成为罪人,他用16年进行自我救赎 – 药明康德

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test