基因测序仪Out!DNA计算机除了诊断还能“配药”
2017/02/22
由荷兰生物医学工程师Maarten Merkx教授领衔的团队开发出了全球首个能够检测血液中多种抗体、并基于检测结果执行后续程序的DNA计算机。据悉这是“智能药物”开发的重要一步,可开发出副作用更少、成本更低、效果更好的风湿病和克罗恩病药物。

随着基因测序技术的不断发展,它被广泛应用于诊断和治疗罕见病、简单遗传疾病和癌症等疾病。不过,以编码的DNA序列为运算对象建立的一种信息技术形式开发而出的DNA计算机,具有实时探测和监控基因突变等细胞内一切活动的特征信息,确定癌细胞等病变细胞以及自动激发微小剂量的治疗效果 。

近日,位于荷兰南部的埃因霍芬理工大学(Eindhoven University of Technology,TU/e)的研究者们展示了一种新的方法,利用DNA计算机使受控药物(controlled drug)进入血液。这项研究被发表在2月17日的《自然—通讯》(Nature Communications)期刊上。

DNA作为计算机的芯片技术,使药物在血液输送

据悉,这项研究由该校由生物医学工程师Maarten Merkx教授领衔,成功开发出了首款能够检测血液中多种抗体、并基于检测结果执行后续程序的DNA计算机。研究者表示,这是“智能药物”开发的重要一步,可开发出副作用更少、成本更低、效果更好的风湿病(rheumatism)和克罗恩病(Crohn)药物。

会思考的“安全系统”

抗体模板链交换机:允许从抗体到DNA的翻译

由埃因霍芬理工大学研究人员提出的方法的类似一个安全系统(security system),是否打开门取决于站在它前面的人:如果摄像头能够识别该人,门可以打开,如果不能识别,门则会锁着。

在Maarten Merkx教授看来,过往的诊断试验研究侧重于认知(recognition);而该系统的特点是它可以思考(think),根据思考结果连接到药物输送等驱动。

DNA计算机的发展

基于数据的非线性最小二乘法,构建模拟反应动力学的自动转换开关模型

与传统的基因测序仪相比,DNA计算机要执行“思考”动作,“智能”是必要的。目前传统的生物学研究仅仅认知到DNA是一种遗传信息载体,事实上DNA也非常适合进行分子计算。DNA的序列决定了它可以与其他DNA产生反应,而研究者能够编程其中的反应电路。

早在1994年,美国计算机科学家Leonard M. Adleman就用DNA方式,解决了一个非常著名问题——哈密尔敦直接路径问题(俗称“售货员旅游问题”)。他巧妙地利用DNA单链代表每座城市及城市之间的道路,并为顺序编码;这样,每条道路“粘性的两端”就会根据DNA组合的生物化学规则与两座正确的城市相连。然后,他在试管中把这些DNA链的副本混合起来,它们以各种可能组合连接在一起,经过一定时间的一系列的生化反应,找出了解决问题的唯一答案。

到了2011年,科学家更是利用细菌和DNA成功建造数字设备微处理器的基本构建模块——生物逻辑门,并被认为是当时最先进的“生物电路”,离创造出“活体电脑”再近一步。

如今,科学家更是利用DNA开发出“能检测”、“会思考”的智能DNA计算机设备,使得开发个性化的“智能药物”将成现实。

智能DNA计算机的三大核心

抗体模板链交换机:允许抗体控制DNA酶的活性

1)抗体检测

众所周知,在诊断一个人是否患有某种疾病之前,必须测量体内特定抗体(免疫球蛋白)的浓度。

然而传统DNA计算机的输入(input )通常由其他DNA和RNA分子组成,这使得其在生物医学应用方面受到了极大限制。

为此,Maarten Merkx教授和同事们开发出了能够连接抗体的DNA计算机,据悉这也是该领域的首台机器。

2)药物输送

研究者通过“抗体模板链交换机”(Antibody-Templated Strand Exchange ),使得每个抗体可以转化为能够被DNA计算机识别的独特DNA片段。DNA计算机根据识别结果决定是否需要进行药物输送。

文章的第一作者Wouter Engelen博士后解释说,特定的DNA分子片段开启了一系列的反应,使得DNA计算机有条不紊地运行各种程序。目前的研究结果已经证实他们开发出的DNA计算机可以控制酶的活性,而酶与抗体同属于蛋白质,所以他们认为该设备有望控制治疗性抗体的活性。

3)药物治疗

在治疗风湿病、克罗恩病病等慢性疾病过程中,治疗性抗体是一种有效的药物(生物制品)。Maarten Merkx教授认为该系统的潜在应用之一是测量血液中治疗性抗体的数量,并决定是否有必要补充额外药物。在他看来,该方法在治疗过程中直接连接抗体检测,能够有效防止副作用并降低用药成本。

展望:人体有望成为DNA计算机

DNA计算机已经成为当前世界许多国家科研人员研究的热点之一,未来的DNA计算机在研究逻辑、破译密码、基因编程、疑难病症防治以及航空航天等领域应用的独特优势, 现在电子计算机是望尘莫及,应用前景十分乐观。

去年9月,微软宣布了一项宏伟的计划——开发出能够进入人体并可以运行的“迷你DNA计算机”,监视癌细胞并且重新编码这些癌细胞,让癌细胞转化为健康细胞,希望在10年之内解决癌症。

基因编辑领域学者、斯坦福大学生物工程系和化学与系统生物学系助理教授亓磊近期也表示:CRISPR基因编辑有望让人体成为一台基因可被读取、预测和改写的“DNA计算机”,它不仅能够充当监控设备,发现潜在的致病变化;还可以在人体内合成所需的药物,治疗癌症、心脏病、动脉硬化等各种疑难病症;甚至在恢复盲人视觉方面,也将大显身手。

参考资料:

DNA computer brings ‘intelligent drugs’ a step closer

Antibody-controlled actuation of DNA-based molecular circuits

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  • Antibody-controlled actuation of DNA-based molecular circuits

    DNA-based molecular circuits allow autonomous signal processing, but their actuation has relied mostly on RNA/DNA-based inputs, limiting their application in synthetic biology, biomedicine and molecular diagnostics. Here we introduce a generic method to translate the presence of an antibody into a unique DNA strand, enabling the use of antibodies as specific inputs for DNA-based molecular computing. Our approach, antibody-templated strand exchange (ATSE), uses the characteristic bivalent architecture of antibodies to promote DNA-strand exchange reactions both thermodynamically and kinetically. Detailed characterization of the ATSE reaction allowed the establishment of a comprehensive model that describes the kinetics and thermodynamics of ATSE as a function of toehold length, antibody–epitope affinity and concentration. ATSE enables the introduction of complex signal processing in antibody-based diagnostics, as demonstrated here by constructing molecular circuits for multiplex antibody detection, integration of multiple antibody inputs using logic gates and actuation of enzymes and DNAzymes for signal amplification.

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