非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物市场浅析
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。尽管医疗需求迫切,然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估,且治疗目的在于控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。


非酒精性脂肪性肝炎简介

非酒精性脂肪性肝炎(NASH,nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去的20年里,NAFLD发病数已翻倍,现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病(T2DM)及血脂异常与代谢综合征。在美国,NAFLD的发病率约占总人口的10-46%,其中约10-30%的患者会发展成为NASH。目前,NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因,预计在2020年将成为主要原因。

NASH现有治疗方案

尽管医疗需求迫切,然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估,且治疗目的在于控制肥胖、2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。

体重管理是NASH首要的治疗方案,可以降低肝脏酶水平,改善胰岛素敏感性和肝组织学,延缓疾病进展。在单纯的生活方式调整不足以奏效时,一些治疗T2DM药物的非处方应用也常被整合在治疗方案中,如吡格列酮(Actos;Takeda),己酮可可碱,二甲双胍(Blucophage;Bristol-Myers Squibb等)及利拉鲁肽(Victoza;Novo Nordisk)等。在这些药物中,吡格列酮为优先选择,通常限定应用于糖尿病性NASH患者。另外,抗氧化剂维生素E也被广泛用于缓解NASH所伴随的高水平氧化应激反应。尽管如此,吡格列酮及维生素E存在潜在的安全风险,同时疗效有限,因此并不适合于所有的NASH患者。减重手术可作为体重指数(BMI)在40之上患者的一种选择,但不适用于晚期肝硬化及门静脉高压患者,两者病情复杂导致风险较高。


NASH药物研发管线现状

不同作用机制的一些药物研发管线目前正处于不同的临床试验阶段,如下表所示。药物通常针对患者所处的疾病不同进展阶段所设计,如单纯脂肪变性的早期NASH患者,或晚期肝硬化/纤维化患者。


奥贝胆酸及Elafibranor目前已进入Ⅲ期临床试验阶段,是最有希望的两类候选药物。奥贝胆酸(OCA,Intercept Pharmaceuticals)是靶向肝纤维化的法尼醇X受体(FXR)激动剂类一类新药。奥贝胆酸最有希望成为第一个上市的NASH药物,这取决于名为REGENERATE的关键临床研究中能否获得积极有效及良好的安全性数据,该研究将在2017年上半年完成患者招募。Ⅱ期临床试验FLINT中对安全因素的强调表明,良好的安全性对奥贝胆酸的获批及取得长远成功至关重要。美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者,或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。基于一项72周的中期数据分析,奥贝胆酸有望在2018年进入NASH市场。

Elafibranor (Genfit)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂,可作用于代谢及炎症相关组分。尽管展现出了令人印象深刻的安全性数据,Elafibranor在Ⅲ期临床试验中仍面临疗效的挑战。在Ⅱ期临床试验(GOLDEN-505)中,该药物未能达到无肝纤维化恶化的脂肪性肝炎消失比例的预设终点;但在后期分析中,对轻度至中度患者(NAS评分>4)评估达到预期目标。一旦获批,Elafibranor将在不同阶段的NASH患者中展示出广泛的应用潜力。与奥贝胆酸类似,基于一项72周的中期数据分析,Elafibranor有望在2018年进入NASH市场。


Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物,靶向于早期的NASH。目前该药正在临床Ⅱ/Ⅲ期试验中,初步目标为减轻肝脏脂肪变性。良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。该研究的最终数据有望在2018年3月完成。


现有的靶向晚期NASH的研发药物主要有Emricasan (Conatus Pharmaceuticals),Simtuzumab (Gilead)及GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)。Emricasan是一类caspase抑制剂,目前正在开展Ⅱb期临床试验(ENCORE-NF)用于治疗NASH导致的肝纤维化,数据有望在2018年晚期公布。在初步研究中,该药已被证明可以改善患者肝静脉压力梯度,并能降低肝脏酶的水平。

Simtuzumab是一类抗LOXL2 (anti-lysyl oxidase homologue 2)单抗类药物,目前有两项针对晚期纤维化患者的Ⅱb期临床试验正在进行中。早期研究中,Simtuzumab可改善患者肝静脉压力梯度(HVPG),但同时也会升高肝脏酶的水平。令人感兴趣的是Gilead的另一类MAPK5抑制剂类候选药物,GS-4997,该药目前正在同Simtuzumab联合使用开展Ⅱ期临床试验。2016年底公布的数据显示,GS-4997对NASH疗效较为显著,目前Gilead正计划开展Ⅲ期临床研究。


GR-MD-02是一类Galectin-3抑制剂类药物,目前正在同时开展两项Ⅱ期临床试验(NASH-CX及NASH-FX),分别用于治疗NASH相关的肝硬化及肝脏纤维化。2016年9月,NASH-FX项目据报道未能到达第一和第二预设终点。而NASH-CX项目数据有望在2017年12月公布。

另外,研发人员还探索了一些抗糖尿病药物在NASH治疗中的作用。在代号为LEAN的Ⅱ期临床试验中,GLP1R激动剂利拉鲁肽(Victoza;Novo Nordisk)可减缓NASH患者肝脏纤维化的进展,并能改善机体整体代谢状况,无论患者是否同时患有2型糖尿病。然而,该研究近期进展如何尚无跟进报道。


其它处于Ⅱ期临床试验阶段的药物还包括Cenicriviroc (Tobira Therapeutics,现为Allergan)及Volixibat (SHP626,Shire/Sanofi)。Cenicriviroc是一种口服的小分子双趋化因子受体(CCR5和CCR2)拮抗剂,目前正在开展Ⅱb期临床试验(CENTAUR)用于治疗伴有纤维化的NASH。最初作为一种抗炎药物,Cenicriviroc可改善HIV患者纤维化状况;但在CENTAUR研究中,该药未能到达第一预设终点。尽管如此,该研究到达了第二预设终点中的一项,相比于安慰剂组,对患者纤维化状况有明显的的改善(20%Vs10%)。基于上述结果,Allergan收购了Tobira及其相关NASH药物管线。针对Cenicriviroc的Ⅲ期临床试验设计将很可能集中在对肝脏纤维化状况的改善方面。Volixibat是一种处于Ⅱ期临床阶段的胆汁酸转运体(ASBT),胆汁酸同NASH的发病密切相关,同时其自身也是有效的药物靶点。


其他让令人感兴趣的药物管线还包括BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb),NDI-010976 (Gilead /NimbusTherapeutics),Tipelukast (MediciNova),ARI-3037MO (Arisaph Pharmaceuticals)及RG-125 (AstraZeneca /Regulus Therapeutics)。BMS-986036靶向FGF21,后者通常在NAFLD中表达量升高。NDI-010976为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的别构抑制剂,后者在脂肪酸的合成及氧化代谢中扮演重要作用。Tipelukast是一种口服的LTD4受体拮抗剂及5-LO抑制剂,两者参与了肝脏纤维化进展。ARI-3037MO是一类尼克酸类似物,目前处于Ⅱ期临床阶段。RG-125是一类miRNA调节剂,由专注于微小RNA药物的Regulus Therapeutics公司与AstraZeneca联合开发,目前处于Ⅰ期临床阶段。

NASH药物市场展望

2015年,全球NASH药物市场份额大约为8亿美元,如下图所示。吡格列酮及其他2型糖尿病药物的非标签使用占绝了绝大多数市场份额。吡格列酮目前已成为一种针对NASH的通用药物,而维生素E则是一种很容易获得的非处方药。


NASH药物市场在2025年有望超过150亿美元,其中2015-2025年复合年增长率可达34.1%,主要由几类高价位新产品所驱动。这其中,预计奥贝胆酸,Elafibranor,Aramchol及Simtuzumab等的获批将会在预测期内推动市场进入指数增长期。考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病,不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。在不久的将来,伴随着更加可靠的非入侵性生物标志物的使用,NASH患者的诊疗水平将会进一步提升,个性化治疗也将会成为现实。

缩略词表:

ACC: acetyl-CoA carboxylase

ASBT: apical sodium bile acid cotransporter

CCR2: chemokine receptor agonist 2

CCL11: chemokine (C-C motif) 11

CYP7A1: cholesterol 7-α-monoxygenase

FGF21: fibroblast growth factor 21

FXR: farnesoid X receptor

GLP1R: glucagon-like peptide 1 receptor

HVPG: hepatic venous pressure gradient

LTD4: leukotriene D4

LOLX2: lysyl oxidase homologue

NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease

NASH: nonalcoholic steatohepatitis

T2DM: type 2 diabetes mellitus

本文所参考文献:

1. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) drugs market. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 745–746

2. Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 249–274

3. The NASH drug dash. Nature Reviews Drug Discovery (2015) 14, 447–448

4. http://www.slideserve.com/lillyfloyd11/nonalcoholic-steatohepatitis-nash-market

5. http://cen.acs.org/articles/94/i39/silent-liver-disease-epidemic.html

6. 药渡网。

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