Nature:肿瘤异质性和耐药性的罪魁祸首之一——ecDNA
2017/02/10
肿瘤异质性是肿瘤研究的一个热点新话题,它对肿瘤的突变、演化、转移、耐药机制等都有着深刻的影响。近日,发表于Nature上的一项研究揭示,染色体外的DNA(ecDNA)在肿瘤异质性和进化过程中扮演着重要角色。


肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞往往会呈现出分子生物学或基因方面的改变,这种异质性(heterogeneity)使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

2月8日,Nature上发表的一项研究报道了另一个影响肿瘤异质性的因素——非染色体DNA,它们类似于环状DNA,在所分析的40%的肿瘤细胞系中被发现。这种染色体外DNA(ecDNA)表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝,并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科小组探索了非染色体DNA(ecDNA)在肿瘤发展中的作用。

ecDNA在肿瘤中的重要性

编码癌基因的ecDNA被认为十分罕见,并且这种非染色体DNA在肿瘤生长和进化中的作用还不太清楚。在2014年发表于Science上的文章中, Mischel和同事揭示了ecDNA在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用。那项研究结果令人惊喜,因为,几十年来癌症生物学家往往将注意力集中于哪些基因促进癌症,而不是那些基因位于哪里。虽然几名癌症生物学家在20世纪60年代就描述了ecDNA在一些肿瘤细胞中的存在,但当时他们缺乏量化ecDNA的工具,所以这种现象长期以来被认为是罕见的并且对癌症的发展无关紧要。这项研究结果让人们意识到ecDNA的重要性。

近一半肿瘤含有ecDNA

Mischel实验室的博士后Kristen Turner,首次量化2572个细胞中ecDNA水平。这些细胞来自117位病人的肿瘤细胞系,8个非癌性人类细胞样本和10个永生非癌细胞系。该团队开发了成像软件来检测分裂中期的ecDNA,此时配对染色体和ecDNA比较容易区分开来。ecDNA几乎从未在正常细胞中检测到,而40%的多种癌症类型和近90%的来自患者的脑部肿瘤异种移植模型含有ecDNA。并且,ecDNA水平在肿瘤内的变化很大。

肿瘤细胞中ecDNA差异导致肿瘤异质性

进一步确认ecDNA中存在哪些基因,研究人员发现,所有的致癌基因都完全在ecDNA上进行扩增或者ecDNA和染色体上扩增,而非该基因染色体上的正常位置,这表明这些基因可能具有较大的流动性。当癌基因在ecDNA而不是在染色体上扩增时,肿瘤趋近于多样化或异质性更强,使得它们能够更快速地达到并维持较高的癌症促进基因水平。

在计算机科学家Vineet Bafna的共同领导下,研究人员创建了一个模型来模拟ecDNA如何在子细胞中分离。由于ecDNA不含有附着到中期纺锤体所需的着丝粒,因此与染色体不同,在肿瘤细胞分裂时,ecDNA被随机分配到子细胞中。这导致一些肿瘤细胞中可能有许多ecDNA,而另一些可能没有。其数目的差异越大,肿瘤细胞的异质性也就越大。正是这种细胞多样性使得肿瘤对治疗产生更强的抗性。

“了解肿瘤细胞如何发展以及如何增加其驱动因子的拷贝数和变异性,可能为癌症基础生物学及寻找治疗靶点提供一些重要线索。”Mischel说。目前,他和他的团队正在努力揭示涉及ecDNA的产生和维持的分子机制,并探索ecDNA水平如何响应肿瘤内部环境的变化。

参考资料:

Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

Non-Chromosomal DNA Drives Tumor Evolution

New research will shift how cancer diversity and resistance are understood and studied

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  • Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

    Human cells have twenty-three pairs of chromosomes. In cancer, however, genes can be amplified in chromosomes or in circular extrachromosomal DNA (ecDNA), although the frequency and functional importance of ecDNA are not understood1, 2, 3, 4. We performed whole-genome sequencing, structural modelling and cytogenetic analyses of 17 different cancer types, including analysis of the structure and function of chromosomes during metaphase of 2,572 dividing cells, and developed a software package called ECdetect to conduct unbiased, integrated ecDNA detection and analysis. Here we show that ecDNA was found in nearly half of human cancers; its frequency varied by tumour type, but it was almost never found in normal cells. Driver oncogenes were amplified most commonly in ecDNA, thereby increasing transcript level. Mathematical modelling predicted that ecDNA amplification would increase oncogene copy number and intratumoural heterogeneity more effectively than chromosomal amplification. We validated these predictions by quantitative analyses of cancer samples. The results presented here suggest that ecDNA contributes to accelerated evolution in cancer.

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