Science子刊封面故事:皮肤细胞“重编程”,成治疗脑瘤的利器
2017/02/06
2月1日,Science子刊《Science Translational Medicine》封面刊出一篇最新研究成果,揭示了一种治疗脑瘤的创新疗法:科学家们以患者皮肤细胞为原材料,通过“细胞重编程”技术在短短4天内就可以获得神经干细胞,再借助基因工程技术对干细胞进行改组,使其具备消灭癌细胞的能力。他们已经证实,该治疗方法能够大大延长胶质母细胞瘤小鼠的中位生存期!


2月1日,Science子刊《Science Translational Medicine》封面刊出一篇最新研究成果,揭示了一种治疗脑瘤的创新疗法:科学家们以患者皮肤细胞为原材料,通过“细胞重编程”技术在短短4天内就可以获得神经干细胞,再借助基因工程技术对干细胞进行改组,使其具备消灭癌细胞的能力。他们已经证实,该治疗方法能够大大延长胶质母细胞瘤小鼠的中位生存期!

神经干细胞:治疗脑瘤的理想武器

神经干细胞(Neural stem cells,NSCs)属于专能干细胞,具有自我更新、分裂的潜能,能够分化成构成神经组织的各类细胞。健康的神经干细胞能够深入“敌军”,它们会被肿瘤细胞释放的化学信号吸引,并迁移至癌变部位,所以一直被科学家们认为是治疗脑瘤的理想武器。

但是,这一类能够搜索、追踪肿瘤组织的干细胞却不易从患者大脑中获得,如果转向用捐赠的异体干细胞,又存在发生免疫排斥及其他并发症的风险。

如何找到突破点呢?来自于北卡罗来纳大学的科学团队想出一个更安全的良策:以患者的皮肤细胞为原材料,借助“细胞重编程”技术获取神经干细胞。更重要的是,研究团队对诱导性神经干细胞进行基因工程改造,使其在追踪癌细胞的同时具备消灭它们的能力。

细胞重编程:仅4天就可以完成

这一创新性治疗策略的关键是“皮肤细胞重编程”。这一技术得益于山中伸弥团队的研究成果。2006年,山中伸弥带领研究团队用病毒载体将24个基因转入成年老鼠的皮肤细胞中使其重编程并获得一簇类似于胚胎干细胞(ESCs)的新型细胞,由此打开了诱导性多能干细胞的研究大门。我们都知道,最终经过反复筛选,山中伸弥团队将转录因子缩减至4个:Oct3/4、 Sox2、 Klf4和c-Myc。

现在,北卡罗来纳大学助理教授Shawn Hingtgen博士带领团队完成了新的突破。他们仅仅只用了一种转录因子Sox2,并在4天时间内就完成了从皮肤细胞到神经干细胞的重编程过程。

这种从一种细胞类型转变成另一种分化细胞类型的现象被称为转分化(transdifferentiation)。研究人员强调,这种4天的转分化速度很必要,因为我们需要快速获得足够多的诱导性神经干细胞(iNSCs),以便治疗患有胶质母细胞瘤的患者。

Hingtgen博士表示:“过去,从皮肤细胞到干细胞的转化过程需要耗费数周时间。但是脑瘤患者并没有足够多的时间允许我们慢慢进行。现在,我们的技术能够快速、简易获得干细胞,这大大提高了治疗脑瘤的成功率和有效性。”

改造后的神经干细胞:治疗胶质母细胞瘤!

胶质母细胞瘤是一种常见的恶性脑瘤,中位生存期不超过18个月,患者确诊后能够存活2年的机会只有30%。

30年以来,治疗胶质母细胞瘤的常规方法一直是手术、放化疗。这种治疗手段存在复发的高风险,且肿瘤组织会逐渐感染周围健康的脑组织。抗癌药物无法达到这些细小部位,且外科医生无法看到它们,所以传统的治疗手段很难彻底清除癌变组织。

Hingtgen团队对重编程获得的神经干细胞进行改造,使其在靶向癌细胞的同时,具备消灭它们的能力。

研究团队从患者身上采集成纤维细胞(负责生成胶原蛋白和结缔组织的皮肤细胞),经过重编程获得能够靶向肿瘤的诱导性神经干细胞(h-iNSCTE),并改造它们使其能够表达光学报告因子和不同的治疗基因产物。一系列研究表明,改造后的诱导性神经干细胞能够迅速迁移至胶质母细胞瘤组织,并渗入其中。

研究团队证实,表达一种抗肿瘤药物——肿瘤坏死因子α相关凋亡诱导配体(TRAIL)的诱导性神经干细胞能够减少胶质母细胞瘤的体积(150倍),且中位生存期从22天能够延长至49天。

此外,表达胸苷激酶的诱导性神经干细胞(h-iNSCTE–TK)能够有效减少胶质母细胞瘤的大小(20倍),且将中位生存期从32天延长至62天。

研究人员相信,这一利用诱导性神经干细胞治疗脑瘤的创新之举将为脑瘤患者带来新的希望。

参考资料:

Brain Cancer Treatment Puts Skin in the Game

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  • Tumor-homing cytotoxic human induced neural stem cells for cancer therapy

    Engineered neural stem cells (NSCs) are a promising approach to treating glioblastoma (GBM). The ideal NSC drug carrier for clinical use should be easily isolated and autologous to avoid immune rejection. We transdifferentiated (TD) human fibroblasts into tumor-homing early-stage induced NSCs (h-iNSCTE), engineered them to express optical reporters and different therapeutic gene products, and assessed the tumor-homing migration and therapeutic efficacy of cytotoxic h-iNSCTE in patient-derived GBM models of surgical and nonsurgical disease. Molecular and functional analysis revealed that our single-factor SOX2 TD strategy converted human skin fibroblasts into h-iNSCTE that were nestin+ and expressed pathways associated with tumor-homing migration in 4 days. Time-lapse motion analysis showed that h-iNSCTE rapidly migrated to human GBM cells and penetrated human GBM spheroids, a process inhibited by blockade of CXCR4. Serial imaging showed that h-iNSCTE delivery of the proapoptotic agent tumor necrosis factor–α–related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) reduced the size of solid human GBM xenografts 250-fold in 3 weeks and prolonged median survival from 22 to 49 days. Additionally, h-iNSCTE thymidine kinase/ganciclovir enzyme/prodrug therapy (h-iNSCTE–TK) reduced the size of patient-derived GBM xenografts 20-fold and extended survival from 32 to 62 days. Mimicking clinical NSC therapy, h-iNSCTE–TK therapy delivered into the postoperative surgical resection cavity delayed the regrowth of residual GBMs threefold and prolonged survival from 46 to 60 days. These results suggest that TD of human skin into h-iNSCTE is a platform for creating tumor-homing cytotoxic cell therapies for cancer, where the potential to avoid carrier rejection could maximize treatment durability in human trials.

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