Nature:研究发现宫颈癌的基因组特征和潜在治疗靶点
2017/01/25
2017年1月24日的Nature在线刊登了癌症基因组阿特拉斯研究网络的最新进展——确定了宫颈癌新的基因和分子特征:超过百分之70的宫颈癌肿瘤在两种重要的细胞信号通路中的一种或两种中都有基因组改变;肿瘤的一个子集并没有显示人类乳头状瘤病毒(HPV)感染的证据。


癌症基因组阿特拉斯(TCGA)研究网络的研究人员已经确定了宫颈癌新的基因和分子特征,将有助于疾病的分型和最适合每个病人的特点的靶向治疗。这项新的研究对178种原发性宫颈癌的基因组进行了综合分析,发现超过70%的宫颈癌肿瘤在两种重要的细胞信号通路中的一种或两种中都有基因组改变。研究人员还发现,出乎意料的是肿瘤的一个子集并没有显示人类乳头状瘤病毒(HPV)感染的证据。这项研究包括来自国立卫生研究院的美国国家癌症研究所的作者和国家人类基因组研究所,相关文章在线刊登在2017年1月24日的Nature上。

并不是所有的宫颈癌都和HPV感染相关

宫颈癌在全球每年出现500000多个新的癌症病例,造成超过250000人死亡。国立癌症研究所执行主任Douglas Lowy大夫说:“绝大多数宫颈癌是由HPV的致癌类型持续感染引起的。针对HPV最致癌形式的有效预防性疫苗已经使用了数年,疫苗有降低宫颈癌的发病例数的长期潜在作用。”

Lowy提出:“然而,大多数妇女将在已经超越宫颈癌疫苗推荐年龄和不受疫苗保护的未来几十年中得宫颈癌。因此,宫颈癌仍然是需要有效治疗方法的一个疾病,这个最新的TCGA分析可以帮助在除了HPV基因的宫颈癌基因组中寻找药物可以靶向的重要元素。”

这项研究的一个方面,特别令人感兴趣的是一组独特的八例子宫颈癌样本表现出与子宫内膜癌的分子相似性。这些子宫内膜类似的癌症主要是HPV阴性,它们都有高频率突变的KRAS基因,PTEN基因。

国立癌症研究所的TCGA项目办公室主任Jean Claude Zenklusen博士说“HPV阴性子宫内膜类似肿瘤的鉴定证实,确认了并不是所有的宫颈癌都和HPV感染相关。宫颈肿瘤的一小部分可能是由于遗传或其他因素有关。这方面的研究是TCGA计划在过去的十年,在30种以上的肿瘤类型中最有趣的发现之一。”

基因组的改变提供潜在药物靶点

因为免疫疗法对于癌症治疗变得越来越重要,研究者检测了已知的免疫目标的基因,看看是否被放大,这可以预测对免疫治疗的响应。他们发现几个这样的基因的扩增,特别是CD274(编码PD-L1免疫检查点蛋白)和PDCD1LG2(编码PD-L2免疫检查点蛋白)。几个检查点抑制剂已被证明是有效的免疫治疗剂。此外,TCGA研究分析还确定了在宫颈癌中的几个新的突变基因,包括MED1, ERBB3, CASP8, HLA-A和TGFBR2。研究人员还在基因BCAR4发现基因融合的几个例子,这样的融合产生一个长链非编码RNA,对一种能抑制乳腺癌重要途径的口服药物——拉帕替尼显示出诱导响应。因此,BCAR4可能是有这种变化的宫颈癌的一个潜在治疗靶点。

在分析在这些肿瘤的分子改变的生物学的同时,研究人员发现近四分之三的宫颈癌有PI3K/MAPK和TGF-β信号通路的一个或两个基因组的改变,这也可能提供治疗的靶点。作者指出,这项研究提出的一个重要问题是HPV阳性和HPV阴性肿瘤是否对靶向治疗有不同的反应。

参考资料

Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer

Study identifies genomic features of cervical cancer

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  • Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer

    Cervical cancer remains one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. Here we report the extensive molecular characterization of 228 primary cervical cancers, the largest comprehensive genomic study of cervical cancer to date. We observed striking APOBEC mutagenesis patterns and identified SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A, and TGFBR2 as novel significantly mutated genes in cervical cancer. We also discovered novel amplifications in immune targets CD274/PD-L1 and PDCD1LG2/PD-L2, and the BCAR4 lncRNA that has been associated with response to lapatinib. HPV integration was observed in all HPV18-related cases and 76% of HPV16-related cases, and was associated with structural aberrations and increased target gene expression. We identified a unique set of endometrial-like cervical cancers, comprised predominantly of HPV-negative tumors with high frequencies of KRAS, ARID1A, and PTEN mutations. Integrative clustering of 178 samples identified Keratin-low Squamous, Keratin-high Squamous, and Adenocarcinoma-rich subgroups. These molecular analyses reveal new potential therapeutic targets for cervical cancers.

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