Science:衰老和癌症的关键——控制端粒长度的因子被发现
2017/01/16
Scripps研究所的科学家发现了一种在衰老过程中微调端粒的蛋白,该蛋白是端粒长度上限的决定因子。此项研究在1月13日的Science上发表。了解端粒的长度是至关重要的,因为端粒决定体内细胞的寿命,也决定衰老和癌症发病的关键流程。


Scripps研究所的科学家发现了一种在衰老过程中微调端粒的蛋白,该蛋白是端粒长度上限的决定因子。此项研究在1月13日的Science上发表。了解端粒的长度是至关重要的,因为端粒决定体内细胞的寿命,也决定衰老和癌症发病的关键流程。

微调端粒的TZAP和其机制被发现

端粒末端有个端粒特异性保护蛋白复合体(shelterin),是与端粒结合的六蛋白复合体,防止端粒被当成双链DNA的帽状结构。如果端粒长,shelterin复合物的蛋白浓度相对就较低。人们已知端粒酶是修复端粒的,但它同时也在使癌细胞的端粒增长。之前人们认为DNA复制时由于RNA引物的存在,而当复制到端粒时,RNA引物脱落致使DNA一条链变短,端粒就是这样一点点变短,还并不知道有其它蛋白能够调整端粒的长度。

此文章发现的新蛋白,命名为TZAP(端粒相关锌指蛋白),和染色体末端结合决定了端粒有多长。TZAP优先地和拥有低浓度的shelterin复合物的长端粒结合,与端粒重复序列结合因子TRF1和TRF2竞争。当位于端粒时,TZAP触发“端粒微调”,这一过程导致端粒重复序列的快速删除。

基于这些结果,研究人员提出了一种在哺乳动物细胞中端粒长度的调节模式:长端粒中shelterin复合物的浓度降低,造成TZAP和端粒的结合启动端粒微调。对TZAP结合长端粒代表触发端粒微调的开关,设置了端粒长度的上限。

科学家解说TZAP被发现的意义

Scripps研究所的副教授Eros LazzeriniDenchi说:“端粒代表一个细胞的时钟。你生来就具有一定长度的端粒,每次细胞分裂,就会失去一点端粒。一旦端粒太短,细胞就不能分裂了。”

自然,研究人员对延长端粒是否能延缓衰老感到好奇,许多科学家已经研究使用一种叫做端粒酶的特殊酶来修复端粒。他们发现这样做的一个缺点是,非自然的长端粒是癌症产生的一个危险因素。

Lazzerini Denchi说:“端粒,这个细胞时钟需要被精准地调节来允许足够多的细胞分裂来产生分化的组织和维护我们身体的再生组织,同时限制癌细胞的增殖。”

在这项新的研究中,研究人员发现TZAP控制的过程称为端粒的微调,确保端粒不会变得太长。

Lazzerini Denchi解释说:“这个蛋白决定了端粒长度的上限,允许细胞增殖,但不能太多。”

在过去的几十年里,唯一所知道和端粒特殊结合的蛋白是端粒酶和被称为Shelterin复合体的蛋白复合物。特定和端粒结合的TZAP的发现,对于很多相信没有其它的蛋白和端粒结合的科学家是一个惊喜。

文章的第一作者Julia Su Zhou Li说:“这是一个和染色体末端结合的蛋白复合物,在它被发现之前没有蛋白被证明特定地定位到端粒。”

Lazzerini Denchi说:“这项研究开辟了许多新的和令人兴奋的问题。”

参考资料

TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control

Scientists discover master regulator of cellular aging

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  • TZAP: A telomere-associated protein involved in telomere length control

    Telomeres are found at the end of chromosomes and are important for chromosome stability. Here, we describe a specific telomere-associated protein: TZAP (Telomeric Zinc finger-Associated Protein). TZAP binds preferentially to long telomeres that have a low concentration of shelterin complex, competing with the telomeric repeat binding factors TRF1 and TRF2. When localized at telomeres, TZAP triggers “telomere trimming,” a process that results in the rapid deletion of telomeric repeats. Based on these results, we propose a model for telomere length regulation in mammalian cells: The reduced concentration of the shelterin complex at long telomeres results in TZAP binding and initiation of telomere trimming. Binding of TZAP to long telomeres represents the switch that triggers telomere trimming, setting the upper limit of telomere length.

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