赛诺菲/再生元PCSK9抗体Praluent面临永久禁止生产销售的命运
2017年1月5日,由于被告赛诺菲/再生元的PCSK9抗体Praluent侵犯原告安进Repatha的两项专利,对造成原告不可弥补的损害以及不足够的金钱赔偿,特拉华州联邦地区法院宣布对Praluent实施永久禁制令,赛诺菲/再生元不能在美国市场生产及销售Praluent。
本文转载自“生物制药小编”(作者:Jone)。

新闻事件

2017年1月5日,由于被告赛诺菲/再生元的PCSK9抗体Praluent侵犯原告安进Repatha的两项专利,对造成原告不可弥补的损害以及不足够的金钱赔偿,特拉华州联邦地区法院宣布对Praluent实施永久禁制令,赛诺菲/再生元不能在美国市场生产及销售Praluent。不过鉴于该禁制令对公众和厂家的巨大影响,法院决定延迟30天执行,让被告有机会上诉以及让联邦巡回法案加速审查这项裁决,或者与原告达成合适的商业解决方案。

PCSK9抗体

赛诺菲/再生元的Praluent(Alirocumab)和安进Repatha(Evolocumab)同为PCSK9抑制剂,防止其降解低密度脂蛋白受体(LDLR)并最终降低血液中的低密度脂蛋白(LDL)。两者于2015年7月和8月先后被FDA批准用于高风险人群(如家族性高胆固醇血症、他汀不耐受等)控制LDL水平。

PCSK9被认为是极具潜力的降脂药物,尽管Repatha、Praluent上市以来销售放量缓慢,但不影响安进和赛诺菲为此展开激烈竞争。先是赛诺菲用一张花费6750万美元买来的优先审评券抢先1个月上市,然后是安进围绕表位专利对赛诺菲穷追猛打。


专利争端始末

2014年10月17日,安进控告赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了其Repatha三项专利权(专利号为No. US8563698,US8829165和US8859741)

2016年2月22日,赛诺菲/再生元承认侵犯了安进专利中声称的某些权利要求

2016年3月8日,双方的焦点在于安进专利中声称的某些权利要求是否有效

2016年3月16日,陪审团裁定安进专利中声称的权利要求有效

2016年3月23-24日,法院听取了原告申请对Praluent实施永久禁制令所提供的证据

2017年1月5日,法院宣布对Praluent实施永久禁制令,不能在美国市场生产及销售Praluent,并决定延迟30天执行

专利争端涉及PCSK9结合表位的保护而非传统的抗体结构,详见小编前文“【原创】安进vs赛诺菲:从PCSK9抗体专利纠纷看表位保护的作用”。

安进专利布局

此次涉及争端的三项专利US8563698,US8829165和US8859741均来自于,2009年2月26日安进以WO2009026558通过PCT途径全球申请,目前该母核专利在美国除此三项专利外还有9项授权专利,同时该母核专利目前在中国有三项正在申请中,仅有一项于2014年06月25日得到授权。这一系列专利主要对PCSK9抗体的序列、抗原表位和适应症等进行了保护。


永久性禁制令

目前,赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了安进Repatha的专利基本没有异议,双方的争议在于赛诺菲/再生元的Praluent是否符合永久性禁止生产和销售的情形。一般来说,要获得对对方的永久性禁制令,原告方需要证明以下几点:

(1)对造成原告不可弥补的损害

(2)法律赋予的救济措施,如金钱赔偿不足以弥补损失

(3)双方困难的平衡

(4)公众利益不会因永久禁制令而受到损害

不可弥补的损害

安进声称由于赛诺菲/再生元的Praluent的上市,Repatha不得不面对Praluent的竞争,造成市场份额损失而且这种趋势预计将持续存在。比如,在于保险公司签订合同时必须要与被告竞争,影响了原告的独家处方地位,尤其是在被告第一个上市该品种的情况下。而且由于赛诺菲/再生元的Praluent在上市时宣称是第一个上市的PCSK9抑制剂,对原告的名誉造成损害。而被告则认为,众所周知Repatha是第一个提交BLA的PCSK9抑制剂并已经获得批准,而且即使Praluent不上市Repatha也将面临价格压力。赛诺菲/再生元显然理由不充分,最终法院支持原告。

法律救济

原告认为这些专利保护是其进行商业活动的基础,而且如果不对被告实施永久性禁制令,其对Repatha的投资难以收回。因为安进想通过专利保护获取市场独占权,因此认为在目前情况下法律赋予的金钱赔偿不足并且认为此时被告进行金钱赔偿是一种投机行为。而被告则认为原告没有受到名誉损害,即使有也是可以衡量的。同时认为经过对以往市场损害的程度评估,金钱赔偿是足够的,但是没有考虑对名誉损害进行计算和赔偿。最终,法院支持原告。

双方困难的平衡

双方都花费了数亿美元及十多年才上市各自的产品。如果不对被告实施永久性禁制令,原告损失了被被告占有的市场份额且面临持续的竞争。如果对被告实施永久性禁制令,被告将失去继续进行Praluent生产销售的权利。最终,法院认为该因素对两家的影响相同,评判为中性。

公众利益

原告是专利的拥有者和裁决的获胜者。原告指出FDA批准的Repatha可以治疗由Praluent覆盖的所有患者,因此可缓解禁令造成的影响。而被告则指出医生及患者偏向于使用Praluent的75mg剂量(80%患者使用75mg剂量)而且75mg剂量也是标签批准的推荐起始剂量,因此禁令会对患者的治疗造成损害。在这点上法院面临两难的境地,一边是专利拥有者和裁决获胜者,一边是公众利益,但是最终法院认为在公众利益这一条上支持被告。

结论

基于以上理由,原告证明了被告对其造成了不可弥补的损害,而且法律赋予的金钱赔偿不足以弥补损失。虽然在公众利益上有利于被告,但最终法院宣布对Praluent实施永久禁制令。但考虑到该项禁制令造成的可能对公众及当事各方造成巨大影响,法院决定延迟30天执行,让被告有机会上诉以及让联邦巡回法案加速审查这项裁决,或者与原告达成某种形式的商业解决方案。

案例启示

赛诺菲/再生元与安进的专利纠纷基本告一段落,虽然赛诺菲/再生元声称安进的专利无效并进行上诉,但剧情反转的可能性不大。赛诺菲/再生元可出的牌可能只剩公众利益了,但折中的方案是双方达成和解,收取一定的赔偿费用及专利使用费,最终结果一个月后见分晓。辉瑞的PCSK9抗体bococizumab三期完成后意外终止除了免疫原性的原因之外可能也有专利侵权方面的考虑。

安进的专利则拓展至表位的保护,大大延伸了专利保护范围,给后来者制造了专利障碍。如果表位的保护成为一种潮流,可以预计以后市场上难以出现bio-too抗体(专利挑战的难度可想而知),即使有也要借助结构生物学花费很多功夫来避开被保护的表位。

这一变化或将改变抗体药物甚至药物的研发格局,大大增加同靶点抗体药物的研发难度,但同时也会利好基于其他机理的药物研发格局,比如反义RNA及siRNA等避开表位这一层面而进行的药物研发。实际上,Alnylam靶向PCSK9 mRNA的SiRNA药物Inclisiran处于II期临床阶段。更多PCSK9产品线见小编前文“【原创】国内外在研PCSK9靶点药物统计”。


参考资料

Regeneron网站

http://www.ded.uscourts.gov/opinions/amgen-inc-amgen-manufacturing-limited-and-amgen-usa-inc-v-sanofi-sanofi-aventis-us-llc-0

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