为虎添翼!局部化疗携手PD-1抗体治疗,打击肿瘤火力翻倍!
奇点网/应雨妍 · 2016/12/29
等等,不是说化疗会添乱吗?怎么结合呢?这个问题,约翰霍普金斯大学医学院的研究人员们是这样想的,既然全身化疗对免疫系统伤害比较大,那局部化疗会不会好点儿?于是他们做了一系列的研究,结果证明,这个结合不但没有让化疗拖后腿,还让存活率得到了提高呢!
随着科学研究的发展,免疫治疗的使用范围越来越广,但是有些“顽固分子”的治疗响应率还是不尽如人意。化疗作为传统的重量级疗法,一直与免疫治疗不和,主要原因在于,化疗会破坏人体免疫系统,科学家怕化疗不但不帮忙,反而添乱。所以免疫治疗如何与化疗结合一直是个棘手的大问题。

胶质母细胞瘤(GBM)就是我们上面说的“顽固分子”之一。它对放疗的敏感度不高,对化疗的呢,也需要多种药物、大剂量的冲击,才能取得较好的效果,但是大剂量的化疗药物所带来的不良影响想必大家也都猜得到。而免疫疗法虽然能将患者的生存率从一年多提高到五年,但是显然大家还希望有更多的突破,于是就有研究人员盯上了“化疗+免疫治疗”这个联合疗法。(下方图片小高能)


胶质母细胞瘤患者的脑组织

等等,不是说化疗会添乱吗?怎么结合呢?这个问题,约翰霍普金斯大学医学院的研究人员们是这样想的,既然全身化疗对免疫系统伤害比较大,那局部化疗会不会好点儿?于是他们做了一系列的研究,结果证明,这个结合不但没有让化疗拖后腿,还让存活率得到了提高呢[1]!

《科学 转化医学》杂志将他们的研究成果作为封面文章发表了。研究的通讯作者,约翰霍普金斯大学医学院脑肿瘤免疫治疗中心主任,Michael Lim教授认为,虽然他们的成果只在小鼠体内得到了验证,但是,全身化疗会削弱免疫系统是客观存在的问题,因此患者需要“一个可选择的替代”。


《科学 转化医学》封面~科学与艺术的结合~

左侧打着吊瓶的全身化疗,“无差别攻击”,不但杀灭了肿瘤细胞,也杀死了T细胞

上方贴着白色晶片的局部化疗,还有右侧注射入体内的PD-1抗体(绿色),“加持”T细胞,让T细胞不受肿瘤微环境的抑制,目的明确地“抓住并撕碎”肿瘤细胞

研究人员假设局部化疗相比全身化疗能够降低化疗引起的免疫抑制,并且增强抗肿瘤免疫反应。为了验证这个假设,他们在小鼠体内进行了一系列的实验。

首先,研究人员给GBM小鼠使用了200mg/kg剂量的PD-1抗体药物,然后将它们分成两组。大约两周后,再对两组小鼠分别进行化疗。对于全身化疗(SC)的小鼠,研究人员使用腹部注射的方式给药,每周注射三次,而对于局部化疗(LC)的小鼠,则是将覆有药物的晶片放入脑中,让药物可以持续释放一周的时间。两组小鼠所用的都是临床上常用的药物卡莫司汀。


白色小圆片就是植入脑中的覆有化疗药物的晶片,位于瘤细胞之上,可以持续释放药物,进行局部化疗

在化疗也进行了两周后,研究人员从小鼠的淋巴腺、脑、骨髓中抽取了血样,对T细胞的数量进行了统计,这是衡量免疫系统完整性的一个重要指标。结果显示,SC组小鼠的T细胞数量明显较低,仅为LC组的1/3!研究人员说,这与临床上接受全身化疗的患者的情况是相符的。接下来,研究人员又比较了不同治疗方法下小鼠的存活率。在治疗结束后的100天LC组小鼠约有80%存活,而SC组为50%,单独使用PD-1免疫治疗组则只有40%多。

对于这些存活下来的“幸运儿”,研究人员们“又放了个大招”——给它们的大脑中植入了更多的肿瘤。让人感到可惜的是,SC组小鼠没有搞定“面目熟悉的新入侵者”,幸存者全部阵亡,但LC组小鼠的表现却让人感到惊喜,它们的免疫系统“识别出了”肿瘤并进行了“清除”,于是这组小鼠顺利地活了下来!这说明,局部化疗很好地解决了免疫系统受损的问题,保存了“免疫记忆”。而且,卡莫司汀并不是孤例,研究人员用另一种化疗药物,替莫唑胺也做了同样的实验,结果与卡莫司汀是一致的。


选用卡莫司汀作为化疗药物的不同治疗方案的小鼠存活率对比

我们知道,在治病的时候,有些药物的服用顺序可能也会影响治疗效果。那么这个联合疗法也需要注意这一点吗?为了结果更准确,研究人员就将治疗顺序进行了调换,先进行化疗,再进行免疫治疗,想看看顺序颠倒会不会影响治疗结果。答案是不会,接受反向顺序治疗小鼠的生存时间和存活率与正向顺序的相差无几。研究人员认为,他们的一系列研究证明了,用局部化疗代替全身化疗能够优化“化疗+免疫治疗”这一联合疗法。

目前,针对胶质母细胞瘤,有大量的免疫疗法研究正在开展。而如果Lim教授的研究成果在临床患者体内也有同样结果的话,显然会对免疫疗法的临床试验和治疗策略产生直接的影响。除了脑瘤以外,是否其他的肿瘤也可以用这种联合疗法进行治疗呢?我想Lim教授也一定有过这样的想法,他将局部化疗+免疫治疗这一概念申请了专利[2],奇点糕也希望早日有临床癌症患者受益于这种联合疗法。

参考文献:

[1] Mathios D, Kim J E, Mangraviti A, et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(370): 370ra180-370ra180.

[2] http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/direct_to_brain_chemo_better_than_systemic_drugs_when_immunotherapy_is_to_follow

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  • Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM

    The immunosuppressive effects of chemotherapy present a challenge for designing effective cancer immunotherapy strategies. We hypothesized that although systemic chemotherapy (SC) exhibits negative immunologic effects, local chemotherapy (LC) can potentiate an antitumor immune response. We show that LC combined with anti–programmed cell death protein 1 (PD-1) facilitates an antitumor immune response and improves survival (P < 0.001) in glioblastoma. LC-treated mice had increased infiltration of tumor-associated dendritic cells and clonal expansion of antigen-specific T effector cells. In comparison, SC resulted in systemic and intratumoral lymphodepletion, with decreased immune memory in long-term survivors. Furthermore, adoptive transfer of CD8+ cells from LC-treated mice partially rescued SC-treated mice after tumor rechallenge. Last, the timing of chemo- and immunotherapy had differential effects on anti–PD-1 efficacy. This study suggests that both mode of delivery and timing have distinct effects on the efficacy of anti–PD-1. The results of this work could help guide the selection and scheduling of combination treatment for patients with glioblastoma and other tumor types.

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