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PNAS:RNA测序解开“为什么大多数克隆动物胚胎会失败?”

2016/12/14 来源:生物通
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导读
自从20年前英国科学家成功克隆出克隆羊多莉已经20年了,但是克隆哺乳动物仍然是一个挑战。最近,由美国和法国研究人员进行的一项新研究,阐释了为什么大多数克隆胚胎可能会失败。


自从20年前英国科学家成功克隆出克隆羊多莉已经20年了,但是克隆哺乳动物仍然是一个挑战。最近,由美国和法国研究人员进行的一项新研究,阐释了为什么大多数克隆胚胎可能会失败。

多莉羊是利用“体细胞核转移”技术克隆出来的,来自一个成年细胞的细胞核被转移到已经去核的未受精卵子中,然后电击以启动细胞生长。然后,胚胎被转移到受体母羊,它孕育胚胎直到出生。

克隆牛是重要的农业技术,并可用于研究哺乳动物的发育,但是成功率很低,通常只有不到百分之10的克隆动物存活到出生。大多数的损失是由于胚胎死亡,在植入过程中失败,或发育出有缺陷的胎盘。

RNA测序技术突出了动物克隆中的问题

12月8日在美国国家科学院院刊PNAS发表的一项研究中,UC戴维斯系进化和生态学教授Harris Lewin,和他在法国和美国的同事使用RNA测序,来研究胚胎植入过程中克隆奶牛的基因表达,旨在更好地了解导致无性系高比例妊娠失败的分子机制。

Lewin说:“我们的工作解决了克隆过程中的基本问题。这项研究结果可使我们对于‘核重编程对于克隆牛胚胎外组织中的基因表达、以及无性系及其受体母亲之间的沟通有何影响’有一个重新的认识。”

本研究负责人Olivier Sandra说:“我们的数据深入解析了植入胚胎失败的机制。它们还对于‘植入过程中发生的事件如何驱动妊娠的进展并塑造后代的出生后表型’提供了新的见解,如牛以及在其他哺乳动物物种。”

研究人员研究了来自18天和34天发育期克隆牛胚胎的组织——它们都来自于同一细胞系,以及相应的怀孕母牛子宫内膜。他们还观察了使用人工授精的非克隆奶牛。

通过RNA测序,研究人员发现,多个基因的异常表达可能导致克隆胚胎的高死亡率,包括未能植入子宫和未能发育一个正常的胎盘。通过研究18天的克隆牛胚外组织,研究人员发现,有超过5000个基因的表达异常。

从小鼠基因组获得的信息

当他们将这些结果,与小鼠基因组信息学敲除数据库进行对比时,他们发现了123个基因,与异常额外胚胎组织形态的功能注释一致,其中有121个与胚胎致死有关,有14个与异常胚胎植入有关。

然而,在34天的发育期上,基因表达的模式更类似于来自人工授精的对照奶牛,从而表明这些幸存的无性系能够植入子宫中,并开始形成一个胎盘。这些结果表明,克隆牛在植入前的大量损伤可能是由于胚外组织中关键的发育基因有问题。

这项研究还揭示了无性系失败的其他可能原因,包括在发育中的克隆胚胎和怀孕母牛之间的激素信号的问题。例如,该研究发现,干扰素tau蛋白相关的基因表达下调,这是妊娠识别的主要信号。无性系似乎也对怀孕母牛的基因表达产生了影响;在34天时,一些子宫组织表现出非常不同的基因表达,这可能会影响胎盘。

Sandra说:“我们的数据证实,在植入过程中子宫和胚外组织之间的相互作用是至关重要的,使这一步成为妊娠进展的一个主要障碍。”

Lewin说:“我们现在明白为什么克隆牛会失败,这可能会带来克隆动物过程的改进。”但是,他警告说说:“我们的发现还突出了严格禁止人类克隆用于任何目的的必要性。”他说:“令人惊讶的是,这个过程居然还起作用,从而展示了发育中的动物必须适应极端条件的极大可塑性。”

参考资料:

Massive dysregulation of genes involved in cell signaling and placental development in cloned cattle conceptus and maternal endometrium

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