Nature:首次!科学家找到了衰老背后的一个新“秘密”
2016/12/07
衰老又出新成果啦。发表在《自然》上的一项研究中,科学家们首次发现,衰老与RNA剪接相关。这究竟是怎么一回事呢?


衰老是多种慢性疾病的关键风险因素,但细胞衰老背后的生物学机制很大程度上仍是未知的。12月5日,在线发表在Nature上的一项研究中,来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院(Harvard T.H. Chan School of Public Health)的研究小组首次在线虫中揭示了 RNA剪接(RNA splicing)功能与长寿之间的关联。这一研究结果阐明了剪接在寿命中的生物学作用,且表明了在人类中操作特定的剪接因子有望帮助促进健康老龄化。

由于公共卫生的进步,上个世纪全球范围内的预期寿命显著增长。然而,虽然寿命更长了,但人们未必活得更健康,特别是在生命的最后几十年。年龄相关疾病(如癌症、心脏病和神经退行性疾病)现在已成为主要的全球卫生负担。这一问题可能会进一步加剧。

为了使身体(细胞)保持“年轻”,它们必须维持适当的体内平衡。在细胞水平上,这意味着保持生物学信息的流动,从基因-RNA-蛋白质,保持平稳“运行”。此前,有大量的研究揭示了基因和蛋白质功能紊乱如何加速老化,但RNA部分(包括RNA剪接)是如何影响衰老的却鲜为人知。

RNA剪接是真核细胞基因表达中非常重要的一个生物过程,能够使一个基因产生多种蛋白质。该研究的通讯作者William B. Mair说:“虽然我们知道,特定的剪接缺陷能够导致疾病的发生,但我们对RNA剪接在衰老过程中的作用非常感兴趣。”


这一研究中,科学家们选择了秀丽隐杆线虫作为研究对象。这种线虫是研究衰老有利的工具,因为它们只存活约3周,且在这段期间,能够表现出清晰的年龄迹象,如肌肉质量损失、繁殖力和免疫功能下降、皮肤起皱等。

值得注意的是,线虫的细胞是透明的。因此,科学家们可利用荧光基因工具实时可视化衰老过程中单基因的剪接。研究中,科学家们不仅观察到了群体水平的变化(5天后,一些线虫表现了年轻的剪接模式,而另一些表现出了过早老化的迹象),还能够利用剪接的差异预测线虫个体的寿命,早于任何衰老的明显迹象。


当研究小组利用饮食限制处理线虫,延长它们的寿命后发现,线虫在它们的生命中维持了年轻的剪接模式。重要的是,这一现象并不局限于一个基因。

此外,研究人员还鉴定出了连接剪接与衰老的关键分子——剪接因子1(splicing factor 1,SFA-1)。SFA-1同时存在于线虫和人类中。研究证实,这一因子在衰老相关通路中发挥了关键的作用。SFA-1过表达足以延长寿命。

该研究的第一作者Caroline Heintz说:“这是一个非常有趣的结果。研究表明,有一天,我们或许能够将剪接作为衰老一种生物标志物或早期信号。”

参考资料:

Medicalxpress:For the first time, researchers reveal a causal link between RNA splicing and aging

Nature:Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans

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  • Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans

    Ageing is driven by a loss of transcriptional and protein homeostasis1, 2, 3 and is the key risk factor for multiple chronic diseases. Interventions that attenuate or reverse systemic dysfunction associated with age therefore have the potential to reduce overall disease risk in the elderly. Precursor mRNA (pre-mRNA) splicing is a fundamental link between gene expression and the proteome, and deregulation of the splicing machinery is linked to several age-related chronic illnesses4, 5. However, the role of splicing homeostasis in healthy ageing remains unclear. Here we demonstrate that pre-mRNA splicing homeostasis is a biomarker and predictor of life expectancy in Caenorhabditis elegans. Using transcriptomics and in-depth splicing analysis in young and old animals fed ad libitum or subjected to dietary restriction, we find defects in global pre-mRNA splicing with age that are reduced by dietary restriction via splicing factor 1 (SFA-1; the C. elegans homologue of SF1, also known as branchpoint binding protein, BBP). We show that SFA-1 is specifically required for lifespan extension by dietary restriction and by modulation of the TORC1 pathway components AMPK, RAGA-1 and RSKS-1/S6 kinase. We also demonstrate that overexpression of SFA-1 is sufficient to extend lifespan. Together, these data demonstrate a role for RNA splicing homeostasis in dietary restriction longevity and suggest that modulation of specific spliceosome components may prolong healthy ageing.

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