为何大家对礼来“意料中的失败”反应如此强烈?
研发客 · 2016/12/05
solanezumab的Ⅱ期临床试验2006年就已经开始,如果从那时候开始算,到这次宣布试验失败并终止对solanezumab的研究,期间已经过去了10年。这10年中,solanezumab给礼来带来的好消息并不多。


阿尔茨海默症令患者和家属痛苦不已,他们急切期待药物在该治疗领域取得突破 (来源|Mirror)


数据公布前,有报道预测阿尔茨海默症治疗新药solanezumab即将上市。来源|Alzheimer’s&DementiaWeekly


11月23日礼来宣布solanezumab试验失败。参与礼来阿尔茨海默症药物研究的科学家(来源|BloombergNews)

今年七八月份的时候,微信朋友圈已经被solanezumab(LY2062430)占据过一次,当时各家评估机构在预测下半年即将公布的临床数据时,对于solanezumab的前景展望可谓欣欣向荣。然而,仅仅三个月之后的11月23日,solanezumab失败的宣告将阿尔茨海默病治疗领域重新抛回荒野。

实际上新药在后期研发的失败率超过50%,隔一段时间就会有诸如“某某新药III期试验失败,公司股价暴跌”之类的消息发布,读者对此通常也就是随意瞄上几眼。但这次,就算礼来的失败其实并不算来得特别突然,solanezumab已经有两次III期试验失败的惨痛经历,但各界的反应依然如此强烈,说明solanezumab可以衍生的话题已经大大超出了“创新药”本身。

礼来在阿尔茨海默症上的豪赌

solanezumab的Ⅱ期临床试验2006年就已经开始,如果从那时候开始算,到这次宣布试验失败并终止对solanezumab的研究,期间已经过去了10年。这10年中,solanezumab给礼来带来的好消息并不多。

2009年礼来开始在轻度至中度的阿尔茨海默症患者中开展关于solanezumab的两个Ⅲ期临床试验EXPEDITION1和EXPEDITION2,但这两项为期18个月的Ⅲ期临床,结果均是以失败告终。然而礼来并没有放弃。随后研究人员对临床试验的数据分析认为,solanezumab可能对早期患者有益,于是要求参与试验的约1000名轻度阿尔茨海默病患者继续服用2年以观察效果,这一次终于收到了正面的试验结果。

所以也就有了本次轰动性新闻事件的主角EXPEDITION3,它是礼来根据此前的试验结果在2013年7月启动的新一轮大型Ⅲ期试验,有2100名阿尔兹海默病早期患者入组。一直到数据公布之前,礼来都以为意味着上百亿美元商业价值的新药已经唾手可得。可想而知,最终这只药折戟,最受挫的应该就是这些十几年如一日参与其中研究的科学家们。

除此之外,这个试验结果对于礼来的产品线而言也是一次8级以上的地震。公司CEO李励达(JohnLechleiter)在面对失败结果时说的其中一句话就是:“我们将会评估solanezumab研发失败对于礼来其他阿尔茨海默症在研药物产品线的影响。”

除了solanezumab以外,礼来还有一个与延缓β淀粉样蛋白形成速率有关的阿尔茨海默治疗药物LY450139,其于2008年开始III期临床试验,先前的II期临床研究结果证实,LY450139能够延缓疾病的进展。另外,礼来还投入5亿美元与阿斯利康合作开发β-分泌酶裂解酶(BACE)抑制剂药物LY-3314814(或称AZD-3293),该药也于去年开始进行II期和III期临床试验研究另外还有两个以β淀粉样蛋白形成为靶点的药物LY3002831和LY3202626正在进行I期临床。此外,礼来还有一个BACE1抑制剂LY2886721已经进入II期临床试验,但由于少数受试者出现肝脏异常,试验被迫终止。solanezumab的失败,对于将几乎所有赌注都倾注在β淀粉样蛋白机理药物研究的礼来而言影响应该相当之大。

患者与投资者的期望轮番加码

药物研究进展最重要的利益相关方是患者,随着老龄化问题的日益加重,阿尔茨海默症已经成为严重困扰诸多老年人及其家属的问题,作为“老小孩”的他们自理能力和社交能力随着疾病的进展将完全丧失,甚至最终连子女都被遗忘。可想而知,患者们对于新的治疗方法有多么期待。

但这偏偏是一个一直都没有实质性治疗新药获批的领域。

早几年强生和辉瑞联合研发的Aβ单抗bapineuzumab和罗氏gantenerumab均陆续宣告III期临床试验的失败,继续坚持奋战阿尔茨海默症的大公司数量渐少,只有礼来等少数几家公司还在坚持。

随着2013年积极试验数据的释放,患者和市场投资者以为胜利在望,虽然之前的两次III期试验失败已经让一部分大机构投资者对试验的预期结果持保守意见,而今年3月礼来调整了III期试验的临床终点也让投资者的担忧更进一步,但仍然有投资者受前期积极数据驱动,以及上市后巨额销售利润的诱惑,在最后数据公布前不久加码礼来股票,以为这一次好事仍会继续。但事与愿违,数据公布后第一天开盘就大跌15%,这个结果显然大大伤透了患者和投资者的心。

殃及池鱼但信心犹在

solanezumab的告败,同样波及的,还有研发同类产品的公司。比如产品线中同样有Aβ单抗在研药物aducanumab的百健(Biogen),股票随后下跌超过10%。

不过,事后各家大公司的高管并没有对外表露出太多低落的情绪。百健的阿尔茨海默症临床项目负责人SamanthaBuddHaeberlein说:“失望肯定是有的,但这并不能动摇我们对探索阿尔茨海默症治疗方法的坚定信心。”

赛诺菲神经科学药物研发负责人RitaBalice-Gordan也认为未来仍将继续,相关的项目还会继续有失败的案例,但是攻克这个疾病难题的行动也还会继续。

大多数分析师也认为即使后期还有针对Aβ淀粉样蛋白沉淀的治疗药物开发,但礼来的失败并不能类推,其他产品仍然有获胜的希望。百健的治疗药物还获得了FDA快速审评的机会,有趣的是,有一部分人在礼来失败以后反而增加了对百健aducanumab的信心,认为这个药的治疗效果从之前的数据看是优于礼来的。

著名生命科学领域投资人、发起并管理着3IBioscience在内的4家医药投资基金的AndySmith专门发文章指出,这个失败并不能怪罪于阿尔茨海默症药物本身开发上存在困难,而是礼来公司应该对公司的研发策略做一个反思,从最初的两个III期试验失败,再到选择症状轻的患者继续试验,最终又临时改变试验的临床终点,并最终宣布试验失败,这再次走过了Inspire制药失败的老路。

2008年,Inspire制药一个代号为TIGER的研究囊性纤维化药物的III期试验,经历了与solanezumab完全相同的过程而最终走向失败。Andy认为,是高管为了保护自己的位置而故意做出的错误决策导致了这场悲剧的发生,所以不只是和阿尔茨海默症药物研发相关的公司在这次失败后要吸取教训,而且所有新药研发公司未来都不要再重蹈覆辙。


试验失败后的遗产弥足珍贵

对于solanezumab历时十几年的试验,礼来现在已经开始着手回顾和分析它的具体经过以及从中收获的经验,但具体情况还要过一段时间才能发布。一些对试验比较熟悉的科学家和分析师认为这个试验有一些地方是值得继续探索或者改进的。

首先是对于阿尔茨海默症的诊断。solanezumab最终的治疗目标是延缓患有轻度阿尔茨海默症患者的疾病进展,有学者也提出医学界对于阿尔茨海默症的普遍治疗观点是越早治疗效果越好,最好能在淀粉样蛋白沉淀形成的初期。但事实上,在临床中精准发现这类病人暂时不具有可操作性,因为即使淀粉样蛋白沉淀会导致阿尔茨海默症这个假说仍然成立,也不可能对所有人的大脑进行扫描。其次,即使有淀粉样蛋白沉淀,部分患者并不会表现出阿尔茨海默症的症状,包括礼来的临床试验也是凭借患者的意识表现来判断哪类患者应该入组,所以对于阿尔茨海默症的诊断方法还有待继续进步,找到能够区分患者疾病严重程度以及预测出现何种生理病理变化的患者是疾病高危人群的生物标记物。

另外是在给药剂量上。BernsteinResearch分析师TimAnderson认为是solanezumab的给药剂量偏低从而影响了试验的结果,而礼来之前也没有解释关于这个给药剂量是如何确定的。

solanezumab也许未来并不会完全从视线中消失,CreditSuisse分析师VamilDivan认为现在否定淀粉样假说还为时太早,未来solanezumab通过调整用药剂量或者与其他药物联用或许还有一线生机,但在药物研发的历史上,谁也说不准下一秒会发生什么。

不过这个失败对于礼来短期的业绩影响不大,公司承诺到2020年每年5%的业绩增长目标不会改变,而且这几年包括糖尿病、银屑病、乳腺癌在内的多个新药获批上市,公司也走出了专利到期的悬崖。我们还是要向礼来致敬,毕竟阿尔茨海默症这么难啃的螃蟹不是谁都敢碰的。

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