Science子刊:对抗炎症和疼痛的新武器——纳米抗体
2016/11/29
近日,来自德国汉堡大学医学中心的一项研究发表了一种称为纳米抗体的新型生物分子,它可以阻断炎症并减轻小鼠的疼痛,研究人员认为这种技术可能成为针对炎症性疾病治疗的新策略。这项研究发表于11月23日的Science Translational Medicine杂志上。


近日,来自德国汉堡大学医学中心的一项研究发表了一种称为纳米抗体(nanobody)或微型抗体(miniantibodies)的新型生物分子,它可以阻断炎症并减轻小鼠的疼痛,研究人员认为这种技术可能成为针对炎症性疾病治疗的新策略。这项研究发表于11月23日的Science Translational Medicine杂志上。

在小鼠实验中,纳米抗体似乎比常规抗体或常用的抗炎药在控制炎症方面更有效。研究人员表示纳米抗体在将来或许能成为治疗慢性疼痛,炎症性肠病,多发性硬化和其他炎性疾病的新途径。研究小组还在人类血液样本中测试了这些纳米抗体。他们发现纳米抗体比类似的小分子药物阻碍炎症因子释放的效果强了1000倍。

炎症是机体免疫系统中的重要组成部分。它是机体对于外界伤害刺激做出的一种防御反应,在这个过程中身体释放白细胞和其他分子来修复受损组织或防止外界病原体入侵。

然而,长期或慢性炎症可导致许多疾病和病症,例如过敏,哮喘和动脉粥样硬化等。免疫系统还可能错误地攻击自身组织,从而导致多种自身免疫性疾病,例如类风湿性关节炎和1型糖尿病。

离子通道P2X7受体是治疗炎症相关疾病的可能靶点

科学家们试图通过控制炎症来缓解这些疾病的症状。其中一个靶点是一种ATP门控的离子通道——P2X7受体,它参与细胞信号转导,介导细胞毒性作用,活化并诱导宿主细胞凋亡。损伤和濒死的细胞会释放大量ATP,后者通过结合P2X7从而促进白细胞介素-1β(IL-1β)等炎症因子释放。

研究人员试图开发阻断P2X7的药物,但目前的小分子药物都没有足够的疗效。主要问题在于迄今为止开发的药物不仅仅与P2X7结合。由于它们与细胞中的其他分子也存在相互作用,这些药物很容易产生副作用。同时,抗体虽然能有效地与细胞表面上的大多数分子特异性结合,但却不能有效地阻断像P2X7这样的通道分子。因此,对于研究人员来说P2X7是一个棘手的目标。

特异性地作用于P2X7的纳米抗体可减轻炎症和疼痛

纳米抗体是普通抗体的碎片,大小只有后者的十分之一。1993年科学家首次在骆驼的抗体中发现,纳米抗体与正常抗体一样,对抗原等靶点的结合有高度的特异性,因此减少了副作用。同时纳米抗体又有不同于传统抗体的特殊性质,它们可以完全地生物降解为无毒产物。

研究小组设计了特异性抑制免疫细胞上P2X7的纳米抗体,这是第一个阻断该通道蛋白纳米抗体。他们在肾炎和过敏性接触性皮炎小鼠中注射一种纳米抗体,成功减轻了小鼠炎症和疼痛等病症,并且没有明显的副作用。研究小组随后在含免疫细胞的人类血液样本中测试了类似的纳米抗体。他们发现纳米抗体以比目前临床上使用的P2X7的靶向药物阻止IL-1β释放的疗效升高了1000倍。

P2X7受体表达广泛,与许多炎性疾病密切相关。研究人员认为特异性地作用于P2X7的纳米抗体在炎症相关疾病的治疗中将有着巨大的临床应用潜力。

参考资料:

Nanobodies that block gating of the P2X7 ion channel ameliorate inflammation

'Miniantibodies' Reduce Inflammation and Pain

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  • Nanobodies that block gating of the P2X7 ion channel ameliorate inflammation

    Ion channels are desirable therapeutic targets, yet ion channel–directed drugs with high selectivity and few side effects are still needed. Unlike small-molecule inhibitors, antibodies are highly selective for target antigens but mostly fail to antagonize ion channel functions. Nanobodies—small, single-domain antibody fragments—may overcome these problems. P2X7 is a ligand-gated ion channel that, upon sensing adenosine 5′-triphosphate released by damaged cells, initiates a proinflammatory signaling cascade, including release of cytokines, such as interleukin-1β (IL-1β). To further explore its function, we generated and characterized nanobodies against mouse P2X7 that effectively blocked (13A7) or potentiated (14D5) gating of the channel. Systemic injection of nanobody 13A7 in mice blocked P2X7 on T cells and macrophages in vivo and ameliorated experimental glomerulonephritis and allergic contact dermatitis. We also generated nanobody Dano1, which specifically inhibited human P2X7. In endotoxin-treated human blood, Dano1 was 1000 times more potent in preventing IL-1β release than small-molecule P2X7 antagonists currently in clinical development. Our results show that nanobody technology can generate potent, specific therapeutics against ion channels, confirm P2X7 as a therapeutic target for inflammatory disorders, and characterize a potent new drug candidate that targets P2X7.

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