Cell:新技术揭开基因远距离调控与疾病关系
2016/11/22
11月18日Cell上的一篇文章用启动子捕获Hi-C技术分析基因和距离遥远的序列之间的相互作用。研究结果能够解释大量遗传数据的生物学意义,将DNA序列的微小变化和疾病风险连接起来。


来自英国Babraham研究所的科学家发现了我们基因组中的结构与常见疾病的内在联系。利用Babraham研究所开创性的技术,研究结果能够解释大量遗传数据的生物学意义,将DNA序列的微小变化和疾病风险连接起来。发现这些未知的联系,将为设计新的药物和未来治疗包括类风湿关节炎和其他类型的自身免疫性疾病范围的疾病提供信息。

与成千上万的患者和健康志愿者的基因组序列进行比较,该研究发现在特定疾病的个体DNA序列中发现的单碱基变化更频繁。在大多数情况下,疾病相关的变化位于基因之间的DNA片段中。事实上,变化不在基因内或不在基因附近,使了解它们如何可能导致疾病具有挑战性。现在,11月18日Cell上的一篇文章报道,启动子捕获Hi-C技术可以填补这个空缺,描绘基因和距离遥远的序列之间的相互作用。

什么是Hi-C启动子捕获技术

基因组空间构象对于基因调控很重要,而且染色体的其他行为也都涉及其三维构象。十年前,当人类基因组测序刚完成首个草图时,麻省大学医学院的分子遗传学家Job Dekker开发了一种新技术,染色体构象俘获(Chromosome conformation capture, 3C),这种技术使人们能够初探染色体在细胞核内的组织形式。 2009年,Dekker及其同事开发了高通量版的染色体构象俘获技术(Hi-C),使其可以更细致地描绘基因组的折叠,以便研究基因组折叠对基因表达和疾病的影响。

Babraham研究所开创性的技术就是用RNA作为诱饵从海量的基因组相互作用中钓出含有启动子的片段,这个高分辨率的基因组相互作用技术被称为启动子捕获Hi-C,最初发表在2015年的《Genome Research》上。启动子捕获Hi-C技术可以识别部分基因组之间的物理接触和如何调节基因。DNA在细胞内是高度折叠的,就允许了在DNA线程上非常远的区域直接相互作用。

之后2015年5月Babraham研究所和伦敦Francis Crick研究所的研究人员运用Hi-C技术的研究成果发表在《Nature Genetics》期刊上。他们在人类参考基因组上的研究发现,近22,000个启动子存在长距离相互作用,提出了人类基因组中启动子和增强子相互作用的全基因组图谱。

新技术将基因组中结构与常见疾病挂钩


现在他们运用Hi-C启动子捕获技术将基因组中结构与常见疾病挂钩,从基础研究跨入了有临床应用前景的范畴。论文的通讯作者之一Peter Fraser博士,BBSRC资助的核动力学研究计划的Babraham学院研究负责人解释说:“通过识别基因组通过哪些基因连接,我们发现,切换和关闭基因需要成千上万的这样的区域。这些远端调节DNA序列的区域的一些小变化,会干扰基因的正常控制,导致更有可能发展一种特定疾病。这种方法的优势是它能够使我们在基因组中发现对健康有很大的影响的微小变化。”

通过对17种不同类型的血细胞中与基因相互作用的基因组区域的调查,研究者们建立起了在各个细胞类型中调节每一个基因的那些遥远区域的集合。然后,他们将这些信息与已知的特定疾病区域的DNA的变化相比较。这使他们能够发现哪些基因受到这些DNA变化的影响,指出它们在疾病中的作用。

研究小组发现了成千上万与特定疾病相关的新基因,包括类风湿性关节炎、1型糖尿病和Crohn氏病,目前是无法治愈的疾病,难以治疗或预防。而本研究所获得的知识,可以设计新的药物靶向这些基因,或再利用已经存在的药物来治疗。

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