Nature子刊:神经元内的生物钟如何调控神经兴奋节律?
2016/11/16
生物钟调控着我们的生理节律,生物钟分子信号是如何转化为外部的放电活动的呢从而产生神经冲动的呢?近日,来自阿拉巴马大学的研究人员通过糖原合成酶激酶-3(GSK3)将这两个系统联系起来,这项研究成果发表于近日的Nature Communications杂志上。


生物钟遍布于我们全身的每一个细胞,它根据24小时的光暗周期控制着的我们的生物节律,其中包括睡眠觉醒、体温、免疫系统、情绪等等。

在哺乳动物的大脑中存在一个生物节律的起搏器,它位于下丘脑前部的视交叉上核(SCN),SCN内的42000个神经细胞通过内在分子信号的节律变化自发独立地维持24小时生物钟周期。但是,神经细胞是通过外部的电脉冲形成的神经冲动相互交流的。那么这些内部的生物钟分子信号是如何转化为外部的放电活动的呢?

来自阿拉巴马大学的研究人员首次发现了连接这两个系统的关键机制,这项研究成果发表于近日的Nature Communications杂志上。

研究人员发现,激活糖原合成酶激酶-3(GSK3)可通过调控持续性钠电(INaP)导致神经元兴奋。GSK3的这一作用引起了科学家们对其临床应用的兴趣,因为GSK3是锂和其他通常用来治疗双向情感障碍等情绪稳定药物的作用靶点。此外,研究人员还发现钠通道也被GSK3调控,药物利鲁唑可以稳定电压门控钠通道的失活状态,产生神经保护作用,常被用来治疗ALS、Lou Gehrig氏症、焦虑障碍和抑郁。因此,了解GSK3酶如何改变神经细胞兴奋性或许可以为理解和治疗情绪障碍提供新方法。

研究人员表示,GSK3是连接细胞内的分子变化与外部电流变化的桥梁。他们发现GSK3在细胞内的活性出现24小时周期性的变化。因此研究人员推测不同时间给予靶向作用于GSK3的药物可能会产生不同效果。

研究通过抑制GSK3和钠通道,以及在转基因小鼠敲入GSK3,发现GSK3活性调控着SCN脑区神经细胞膜上的钠离子流。钠、钾、钙、氯等正离子或负离子在细胞膜上的流动是形成动作电位的关键。

不同于瞬时性钠电流,持续性钠电流是一种进程缓慢、微弱的电流,但是它的变化可能会使神经细胞更容产生动作电位从而将神经冲动传递给其他神经细胞。这种神经冲动就是大脑用来传递、接收或分析信息的信号。

到目前,SCN脑区中持续性钠电流对神经放电的生物节律调控作用很大程度上被忽视了。这一研究首次证明,与黑夜相比,持续性钠电流的幅度在白天更大。

研究人员将SCN的实验结果嵌入数学模型中。利用模型预测和实验确认GSK3激活的持续性钠电流影响着动作电位时程后超极化电位,增强自发放电率而不影响静息膜电位。这些研究结果证明了分子生物钟与电活动的重要联系,为激酶调控电活动和神经网络的细胞内信号的传播提供了一个范例。

参考资料:

How internal circadian clocks in neurons encode external daily rhythms of excitability

Regulation of persistent sodium currents by glycogen synthase kinase 3 encodes daily rhythms of neuronal excitability

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  • Regulation of persistent sodium currents by glycogen synthase kinase 3 encodes daily rhythms of neuronal excitability

    How neurons encode intracellular biochemical signalling cascades into electrical signals is not fully understood. Neurons in the central circadian clock in mammals provide a model system to investigate electrical encoding of biochemical timing signals. Here, using experimental and modelling approaches, we show how the activation of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) contributes to neuronal excitability through regulation of the persistent sodium current (INaP). INaP exhibits a day/night difference in peak magnitude and is regulated by GSK3. Using mathematical modelling, we predict and confirm that GSK3 activation of INaP affects the action potential afterhyperpolarization, which increases the spontaneous firing rate without affecting the resting membrane potential. Together, these results demonstrate a crucial link between the molecular circadian clock and electrical activity, providing examples of kinase regulation of electrical activity and the propagation of intracellular signals in neuronal networks.

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