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【重磅】国内首篇对肺癌患者术前术后ctDNA检测的报道

2016/11/10 来源:生物探索
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导读
圣谷同创与北京301医院合作在国际学术前沿期刊《Scientific Reports》上发表文章《Circulating Tumor DNA Detection in Lung Cancer Patients before and after Surgery》,这是国内首篇对肺癌患者术前术后ctDNA检测的报道,揭示了基于二代测序平台的ctDNA检测技术在早期非小细胞肺癌患者评价中的巨大应用潜力。


概述

传统的肿瘤蛋白标记物由于缺乏敏感性和特异性,不能很好的反映肿瘤负荷。外周血中ctDNA可反映肿瘤基因突变信息,在早期和晚期肿瘤患者中都有报道,ctDNA的改变对肿瘤的诊治和疗效监测具有很大价值,加之能重复采样,比组织活检更适合用来对患者进行全程疗效评估及疾病进展提示。

文章亮点

本研究41例样本中,30例为早期(Ⅰ-Ⅱ期)非小细胞肺癌患者,通过对比血浆ctDNA与组织tDNA,得到一致性80.0%,敏感性75%,特异性90%,这是目前早期肿瘤ctDNA研究中最好的一致性结果;

41例患者中,术后有91.7%的突变出现了突变丰度的显著下降,验证了ctDNA丰度可以作为手术监测指标,并且有极高的敏感性;

与6种常用肿瘤标记物对比,ctDNA具有更高的检出率和阳性预测值。意义

相比常规肿瘤标记物,ctDNA可直接反应肿瘤负荷,并可独立作为非小细胞肺癌的分子标记物,ctDNA丰度较高的病人提示对治疗疗效不佳或者更差的生存率。ctDNA更适合用来对肿瘤患者进行全程化管理。

方案设计

样品采集:术前13-0天(平均3.9天)外周血、手术组织和术后2-10天(平均5.1天)外周血

患者选择:30例Ⅰ-Ⅱ期和11例Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌患者

检测方案:圣谷同创CA50 panel,包含了50个与肿瘤用药、致癌基因通路及肿瘤检测相关基因的2856个热点突变

检测平台:Ion Torrent Proton

测序深度:>10000x

研究结果

41例非小细胞肺癌患者术前术后血液样本使用圣谷CA50panel测序。结果显示, 27对样本中检测到1个或者多个突变。在驱动基因EGFR、KRAS、TP53、BRAF、PIK3CA和ERBB2中检测到tDNA和/或ctDNA突变36个。其中大多数(26/36;72.2%)突变为SNVs,其它的突变为插入或缺失(indels)(1/36和9/36)。


图1 患者临床基本信息及血浆ctDNA和组织tDNA突变情况

检测到30例早期(Ⅰ-Ⅱ期)非小细胞肺癌患者血浆ctDNA的常见驱动突变,并且与组织tDNA高度一致。其中,一致性为80.0%,敏感性为75%,特异性90%,阳性预测值93.8%。这是目前早期肿瘤ctDNA研究最好的一致性结果。


图2 早期血浆ctDNA与组织tDNA一致性分析

在术前检测到24个突变中,术后有91.7%的突变位点的突变丰度出现了显著下降。其中,1a期和1b期癌症患者血浆ctDNA突变丰度在术后下降最多,而相对较晚期(2a和3a期)的肿瘤患者血浆ctDNA突变丰度下降较少。这证实了ctDNA能够实时敏感地反应患者的肿瘤基因突变信息和肿瘤负荷,并且可用于检测肿瘤患者术后微小病灶残留,评估肿瘤复发风险。


图3 术前术后血浆ctDNA突变丰度比较

对比ctDNA与6个肿瘤标志物(CA125, CA19-9, CYFRA21-1, CEA,NSE、 SCC)阳性检出率。结果显示,34例血浆样本中, 13例CYFRA21-1阳性,6例NSE或CEA阳性,5例SCC、CA19-9、CA125阳性以及2例CA19-9和CA125均为阳性。相较而言,34例的血浆样本中18例检测到ctDNA阳性。ctDNA比6种常见肿瘤标志物具有更高的检出率。


图4 ctDNA与肿瘤标志物阳性检出率对比

讨论

在该项前瞻性的研究,ctDNA具有较好的一致性和更高的阳性预测值,提示血浆ctDNA可能是监测肿瘤更好的分子标记物;

该研究中有91.7%的突变在术后出现了突变丰度的显著下降,这种现象在术后两天就能观察到,并且术后2-4天与术后5-8天的患者血浆ctDNA突变丰度中位数没有显著差异。多数病人出现术后cfDNA浓度上升,可能是由于手术创伤导致cfDNA片段从健康细胞中释放到血液中;

有些突变在血浆ctDNA中检测到而在tDNA中没有。这样的情况预测可能出现在转移的肿瘤患者中,ctDNA可能来自第二肿瘤,因此有不同的突变信息。本研究对该种情况未做详细分析。该研究取得的突破性成果,得益于圣谷同创的多项ctDNA专利技术,攻克了DNA提取、建库及生物信息分析方面的多个技术难点,确保了结果的准确性。该成果进一步奠定了圣谷同创在液体活检领域的领先地位。

北京圣谷同创科技发展有限公司是一家集医学体外诊断试剂、仪器研发、生产、销售,临床医学检测服务和医学大数据四位一体,提供肿瘤精准医学诊断、血液病及药物基因组学个体化治疗指导、遗传性疾病分子诊断和生殖健康诊断的生物高科技集团公司,下设北京圣谷智汇医学检验所(提供医学特检服务)、辽宁科俊生物有限公司(体外诊断试剂研发、生产)、北京圣谷同创医疗设备有限公司(高通量测序仪研发、生产)等全资子公司。目前已与全国100余家三甲医院建立了良好的合作关系,并与全国30余家医院建立了联合分子特检实验室。

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