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【Nature特刊】200年间,我们对帕金森症的认知“由浅入深”

2016/11/15 来源:生物探索
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导读
距离帕金森症首次被描述成文已经过去了200年。近期,Nature推出帕金森outlook特刊,以时间轴的形式展现研究历程,解析帕金森发病机制、症状及治疗进展,并描述了智能手机监测疾病的最新应用。


帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病,首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙,进而累及对侧肢体,导致生活不能自理。作为威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”,帕金森病仅次于肿瘤、心脑血管疾病,多发于中老年群体,且有年轻化趋势。

对帕金森疾病的核心病理学特征研究发现,患者大脑内多巴胺神经元的进行性死亡,调控运动、情绪等功能的关键神经递质——多巴胺(DA)分泌减少,导致黑质致密带多巴胺能神经元死亡、α突触核蛋白错误折叠形成路易小体。

S2-3:200年研究历史

200年前(1817年),英国外科医生、药剂师、地质学家、古生物学家和政治活动James Parkinson发表论文“An Essay on the Shaking Palsy”,首次对帕金森发病症状进行描述。Parkinson将其称为“震颤麻痹”(shaking palsy),记录了6名患者的症状,并详细区分了静止性震颤和移动慌张两个典型表现。但是,他认为患者之所以会出现震颤是因为脊髓损伤。

60年后,法国神经学家、解剖病理学教授Jean-Martin Charcot将其重新命名为“帕金森症”("Parkinson's disease)。

1912年,著名神经学家、发现者Frederic Lewy使用新开发的染色技术对帕金森患者大脑进行着色,发现了特殊的蛋白聚集,并将其命名为“路易小体”。但是他发现,并不是所有的帕金森患者大脑内都存在路易小体。这一矛盾至今未解,关于帕金森和路易小体的争论一直持续至今。

1919年,神经病理学家Konstantin Tretiakoff发现,帕金森症患者大脑黑质区的神经元存在衰亡现象。

1960年,维也纳大学的Oleh Hornykiewicz和Herbert Ehringer发现,相比于正常人,帕金森患者大脑纹状体区域的多巴胺水平较低。

1961年,Hornykiewicz和同样在维也纳大学的Walther Birkmayer为了治疗帕金森症,给患者服用多巴胺前体物质——左旋多巴。几小时后,患者可以正常运动,且效果持续一天。左旋多巴是减轻帕金森症状的黄金药物。


1987年,法国格勒诺布尔大学的神经外科医生Alim Louis Benabid发现,对部分大脑区域进行电刺激可以缓解帕金森患者的运动症状。脑深部电刺激(DBS)可以作为对左旋多巴不响应患者的替代疗法。

1997年6月,美国国立卫生研究院的遗传学家Mihael Polymeropoulus带领团队发现了一个突变基因(编码α -核蛋白),它会引发遗传性帕金森症。

1997年8月,神经生物学家Michel Goedert和Maria Grazia Spillantini证实,路易小体的主要成分是α -核蛋白。

2003年,德国法兰克福大学Heiko Braak团队将帕金森症病变分成6个阶段,用于描述帕金森病情的发展。

2008年,多个国家研究团队发现将胎儿神经细胞移植到帕金森症患者大脑中,能够恢复多巴胺正常分泌。

目前,绝大多数患者都以药物治疗为主,通过药物直接调节神经递质分泌。此外,基因治疗、细胞治疗以及脑深部电刺激(DBS)手术也随着病理研究、医疗技术的深入而逐渐被重视。


S4:数据共享

对帕金森致病机制的研究有助于寻找可以减缓或者阻止疾病的治疗手段,以及筛选分析疾病的生物标志物。当前疾病诊疗的生物标志物不够,不是因为缺乏数据。问题在于大部分数据和生物样本都“锁起来”了。过去十年,生物学家们开始提倡数据共享,但是这种心态的转变在帕金森领域才刚刚开始。研究人员缺乏长期基础研究的远见和资金支持,从而使得数据共享有限。

S5-7:诊断

除了肢体僵硬、震颤和慌张步态等外部特征之外,帕金森症还会导致嗅觉丧失、认知损伤等非运动症状。神经损伤会给患者健康带来更毁灭性地伤害。研究人员目前正在探索这些非运动症状是否可以作为疾病早期诊断指标。

目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。当患者出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上,纹状体DA含量减少在80%以上。因此,早期发现临床前患者,并采取有效的预防措施阻止多巴胺能神经元的变性死亡,才能阻止疾病的发生与进展。

S8-10:监测、治疗

目前,对帕金森的治疗手段相对有限,主要是因为缺乏确诊依据和有效的生物标志物。过去十年,智能手机、手表、运动穿戴设备越来越普及,它们所匹配的传感器也越来越先进。科学家们希望将其应用于帕金森患者的日常监测中。考虑到患者多伴随有运动障碍,所以这些智能程序可以感应、记录患者病情发展,从而为治疗方案、病情评估等提供参考依据。

S10-S12:脑深部电刺激

脑深部电刺激术(DBS)可有效治疗 PD 的运动症状,特定的非运动症状,比如非运动症状波动、睡眠相关问题、行为异常也可以通过 DBS 治疗得到改善。早在20世纪80年代末,脑深部电刺激(DBS)就已经被广泛使用。

多伦多大学的神经外科医生Andres Lozano预估,全球每年约有1万名患者接受DBS治疗,迄今为止超14万人接受过这一治疗。但是几十年过去,对于其机制仍然不清楚。

S13-16:致病机理

患者大脑黑质致密带多巴胺能神经元死亡、α-突触核蛋白错误折叠形成路易小体。是帕金森疾病的核心病理学特征。但是,该领域对于α-突触核蛋白错误折叠这一致病原因还存在争议。


S17:4大问题及展望

第一、 帕金森症是如何开始的?

大脑神经系统损伤可能在症状出现前20年就已经存在了。当患者出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上,纹状体DA含量减少在80%以上。所以当患者确诊时,神经死亡程度已经无法逆转了。而且,非运动症状(睡眠障碍等)出现在运动症状之前。但是,我们并不清楚哪些存在非运动障碍的患者将会发展成帕金森症。

下一步:许多研究团队正在筛选血液、尿液生物标志物或者大脑成像标记物,以便能够客观预测和诊断帕金森。

第二、α-突触核蛋白的角色?

如果α-突触核蛋白是帕金森症的致病因素之一,那么阻止其聚集的治疗手段或许可以阻止病情恶化。但是这一推测有待确认。

下一步:几个靶向α-突触核蛋白的疗法目前正处于临床初期阶段。同时,科学家们正在开发检测α-突触核蛋白的大脑成像技术,有望用于疾病的早期诊断。

第三、肠道对于帕金森症的意义?

如果导致帕金森症的病理开始于肠道,那么我们可以通过改变肠道微生物或者增加肠道粘膜健康,阻止中枢神经系统受损。已有研究表明,帕金森患者在运动障碍出现之前,常常伴随有肠道问题。但是肠道微生物与帕金森之间的关联性还未知。

下一步:科学家们试图解析发病初期的致病机理,从而弄清楚肠道在其中发挥的作用。

第四、如何对帕金森进行分型?

医生需要提供治疗有效性,必须弄清楚哪类患者服用哪类药物、接受哪些治疗。帕金森亚型有利于合理设计药物临床试验,从而给患者及其家属提供更多的预后信息。

下一步:基因研究将为疾病分型提供一定的线索。

参考资料:

Parkinson’s disease

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