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癌症“策反”白细胞帮助其扩散

2016/10/21 来源:生物通
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导读
我们将人类免疫系统视为身体不可或缺的盟友,是我们身体抵御各种外来入侵者者的第一道防线,例如有些入侵者如果不加以制止,就可能杀死我们。然而,在某些情况下,癌细胞可能会转败为胜,使我们的盟友变成敌人。最近在《Science Translational Medicine》发表的一项研究中,来自冷泉港实验室(CSHL)的一个研究小组对此进行了阐述。


我们将人类免疫系统视为身体不可或缺的盟友,是我们身体抵御各种外来入侵者者的第一道防线,例如有些入侵者如果不加以制止,就可能杀死我们。然而,在某些情况下,癌细胞可能会转败为胜,使我们的盟友变成敌人。

最近在《Science Translational Medicine》发表的一项研究中,来自冷泉港实验室(CSHL)的一个研究小组对此进行了阐述。这项研究揭示了中性粒细胞——最常见的白血细胞类型,也是细菌和其他入侵者的敌人——是如何被癌细胞“劫持”并帮助其转移扩散的。这项研究也提出了一种可能的方法来阻止这个过程。

中这项研究中,CSHL副教授Mikala Egeblad和她的团队使用活体成像技术,在三阴性乳腺癌小鼠模型中生动地表明,对抗入侵者(如细菌和酵母细胞)的中性粒细胞有时候会部署一种卓越的武器,帮助肿瘤进行转移。

被癌症细胞据为己有的这个惊人武器,是一个DNA晶格,当中性粒细胞检测到一个威胁物的时候,这个晶格就从激活的中性粒细胞中喷出。这样的网格——被称为中性粒细胞外的陷阱或NETs,在中性粒细胞外部形成了致密的蜘蛛网状结构。形成网络主干的DNA镶嵌有微小的有毒酶,可以降解和消化入侵者。

Egeblad说:“我们在活体影像中看到了不同寻常的事情——即使没有感染或入侵者存在的情况下,癌细胞也能够诱导附近的中性粒细胞喷出它们的NETs。我们的实验表明,在这种情况下,NETs可以促进转移。”

虽然确切的机制仍在探索中,但Egeblad认为,NETs通过慢慢蚀穿形成一个组织脚手架的蛋白质——开辟了癌细胞可以占据的小洞和裂缝,来帮助癌细胞扩散。这可能是在远离原发肿瘤的部位形成肿瘤集落的第一步。

是否有可能阻止中性粒细胞部署它们的NETs?在整个体内这样做,将是一个可怕的想法,因为我们依赖于它们每天的杀戮行动。但是,Egeblad说:“你必须阻止它。你可以在NETs正在形成的时候降解和消化它们。”

该团队的灵感来自于一种囊性纤维化的治疗方法,这种疾病的患者肺部无法清除感染。此外,囊性纤维化患者很痛苦,无数被部署的NETs,从中性粒细胞喷出,试图对抗持续性的感染,却往往占据了患者的肺部。患者可吸入一种使用DNAse的药物,它会穿过NETs。顾名思义,DNase会切割由DNA构成的任何东西,就像由中性粒细胞发出的NETs一样。

Egeblad说:“我们非常幸运的得到了Dana- Farber癌症中心Michael Goldberg博士及其团队的帮助。我们在一次会议上提到了这一发现,并指出我们缺少一种方法让DNAse在组织内起作用,Goldberg博士说他可以帮忙。”他的团队已经开发出了一种方法来稳定DNAse这样的酶,将它们“粘”到极其微小的药物递送装置——纳米粒子,注入人体内。

在这种情况下,纳米粒子不是作为药物,而是作为容器,作为微小的球形物体涂覆有药物DNAse,这样它一旦与NETs接触就能开始它的切割作用。

Egeblad的团队成功地在三阴性乳腺癌小鼠模型中测试了该方法,显著减少——在一些小鼠中甚至预防了肿瘤的肺转移,在动物模型中肺部是最常见的转移部位。

由于这些实验使用的DNAse,与FDA批准的囊性纤维化治疗中所用的DNAse配方相同,因此这种方法很明显是Egeblad和Goldberg团队设计的系统的进一步优化。Egeblad说,这对于确定哪些乳腺癌患者最有可能从这样的治疗获益,是非常重要的,可能包括那些最近感染的患者,或曾接受手术从而有更高感染风险的患者。药物递送的最佳时机也在研究中。

Egeblad强调,这项研究也与目前癌症治疗相关,因为一个中性粒细胞刺激生长因子——称为G-CSF,在化疗过程中被提供给了大多数的癌症患者。这是因为,化疗能迅速杀死白细胞,而白细胞的这种损失可能使病人暴露于潜在的致命性感染。

基于他们对于“中性粒细胞对转移的影响”的了解,Egeblad观察到,非常有必要评估‘这种做法在某些情况下是否是危险的’。”她的团队正在研究这个问题,同时也致力于优化DNase治疗,以在转移风险很高的时候对抗中性粒细胞。

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