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徐国良院士Nature发文,破解胚胎发育背后的秘密

2016/10/21 来源:生物探索
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导读
日前,2015年当选中国科学院院士的上海生科院生物化学与细胞生物学研究所徐国良研究组与合作者在Nature杂志在线发表了一项表观遗传学重要成果,证明了双加氧酶TET家族在胚胎发育中的重要作用。


徐国良院士(图片来源:上海交通大学新闻网

10月19日,Nature杂志在线发表了题为“TET-mediated DNA demethylation controls gastrulation by regulating Lefty–Nodal signalling”的论文,第一次在体内证明了DNA甲基化及其氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中具有重要功能,揭示了胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理,为发育生物学提供了新的认识。

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所徐国良院士以及美国加州大学圣地亚哥分校孙欣(Xin Sun)教授是这一研究的共同通讯作者。

哺乳动物基因组DNA中的5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)是一种稳定存在的表观遗传修饰,通过DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)催化产生。近年来研究发现,TET双加氧酶家族蛋白可以氧化5mC,从而介导DNA发生去甲基化。

虽然DNA甲基化在哺乳动物基因组印记和X染色体失活等过程中具有非常重要的作用,但DNA甲基化及其进一步氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中的功能意义还知之甚少。

在这一研究中,科学家小组发现,TET双加氧酶介导的DNA去甲基化与DNMT介导的甲基化共同作用,通过调控Lefty-Nodal信号通路控制小鼠胚胎原肠运动。


Tet-null embryos display gastrulation defects(图片来源:Nature)

具体来说,小鼠中所有3个Tet基因全部失活会导致原肠胚形成(gastrulation)缺陷。而在Tet突变背景下,引入Nodal单突变等位基因部分修复了缺陷表型。这表明,过度活跃的Nodal信号与Tet突变引发的原肠胚形成失败有关。

研究指出,Nodal信号增强可能是因为Lefty1和Lefty2基因表达水平降低。这两个基因编码了Nodal信号的抑制剂。此外,Lefty基因表达降低还与DNA甲基化增强有关。在Tet缺陷胚胎中,当Dnmt3a和Dnmt3b基因被阻断后,Lefty–Nodal信号和正常形态发生都能够很大程度地被修复。研究还发现,特异性废除双加氧酶活性的Tet点突变也能够导致相似的形态和分子异常。


原肠运动过程中TET和DNMT3在Lefty-Nodal反馈调控环路中的功能示意图

(图片来源:中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所)

胚胎原肠胚形成是一个高度动态的过程,是发育基本的早期步骤。这一研究证明了平衡和动态的DNA甲基化在原肠胚形成中的关键作用。对表观遗传信息调控的研究将有助于了解生长发育与疾病发生发展的分子机理,为维护人类健康,尤其是再生医学的技术开发提供理论依据。


2011年连发重要成果:1篇Science + 1篇Nature

DNA去甲基化机制的研究是表观遗传学重要的研究内容。2011年9月,徐国良院士研究组联合其他合作者,相继在Science和Nature杂志上发表了两项重要成果。

发表在Science上的这项题为“Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA”研究发现,Tet双加氧酶在体外和培养细胞内都可以将DNA中的5-甲基胞嘧啶(5mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)氧化成5-羧基胞嘧啶(5caC),而5caC可以被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)特异识别并切除,从而阐明了DNA去甲基化的分子机制。

发表在Nature上这篇题为“The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes”的研究发现,来源于卵细胞的Tet3双加氧酶参与受精卵中父本染色体DNA的主动去甲基化,在卵母细胞父本基因表观遗传重编程中发挥重要作用。

揭示Tet双加氧酶在哺乳动物表观遗传调控中重要作用的重要成果入选了2011年度“中国科学十大进展”。

去年4月6日,Nucleic Acids Research在线发表了徐国良院士研究组题为“Gadd45a promotes DNA demethylation through TDG”的研究成果。 这一研究将Gadd45a(Growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45 a)与Tet-TDG介导的去甲基化通路联系起来,加强了人们对DNA主动去甲基化调控网络的认识。

个人简介(参考自上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所官网)


徐国良

研究员,中科院院士,博士生导师

1981.9-1985.7:浙江大学(原杭州大学)生物系,学士;1985.9-1989.8:中国科学院遗传所,硕士;1989.9-1993.3:德国马普分子遗 传学研究所,博士;1993.3-1994.7:德国马普分子遗传学研究所,博士后;1994.8-1995.9:新加坡国立大学生命科学中心,实验室主任;1995.1-2000.3:美国哥伦比亚大学遗传发育系,博士后;2000.4-2001.7:美国哥伦比亚大学医学系,博士后;2001.8-2006.7:任中国科学院与德国马普学会国际合作青年科学家小组组长,2002年入选中科院“百人计划”,并获得“国家杰出青年科学基金”。

近年主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

实验室采用生物化学、细胞生物学和遗传学(包括基因组学)相互依托的实验手段致力于探索:DNA甲基化谱式是如何在胚胎发育早期建立起来的?是否存在新的碱基修饰形式?胚胎干细胞与成体干细胞自我更新与分化是如何达到平衡的?哪些因素导致了 这一平衡的改变而导致肿瘤和疾病发生?

参考资料:

徐国良研究组揭示胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理

徐国良研究组发现Gadd45a参与DNA去甲基化的机制

生化与细胞所两项研究成果入选2011年度“中国科学十大进展”