厦门大学破解“神药”二甲双胍“降糖”之谜!| Cell Metabolism
2016/10/13
在过去的几十年里,二甲双胍被广泛应用于2型糖尿病的一线治疗。近几年,因其不断展现出抗癌、抗衰老等功效被冠以“神药”之名。不过,科学界对这一明星药物究竟是如何发挥降糖作用的还知之甚少。近日,发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究中,厦门大学的科学家小组破解了背后的作用机制。


林圣彩教授(图片来源:厦门大学生命科学学院官网

10月11日,厦门大学生命科学学院林圣彩(Sheng-Cai Lin)教授课题组在Cell Metabolism上发表了题为“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的论文,揭开了二甲双胍降血糖作用背后的机制,并且找到了该药抗癌作用相关的新线索。

二甲双胍是治疗2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)最广泛使用的一线药物。这一药物比其它降糖药更具临床优势,较少诱导低血糖症或体重增加的发生,同时具有逆转脂肪肝,改善胰岛素敏感性以及T2D相关心血管疾病的作用。此外,研究还发现,二甲双胍能够延长线虫和小鼠的寿命。同时,它还能够降低患者的癌症发病率。科学家们提出了一个名为TAME(Targeting Aging with Metformin)的临床试验,用于调查二甲双胍能否延缓衰老相关的疾病,包括癌症、心血管疾病和老年痴呆症。

AMPK(AMP-activated protein kinase)是多种代谢途径的主要参与者。先前的研究发现,二甲双胍的疾病治疗作用至少部分与导致AMPK激活有关。然而,二甲双胍激活AMPK的机制目前尚不清楚,甚至是有争议的。2014年发表的一项研究表明,二甲双胍治疗增加了细胞内的AMP水平,但后来的一些研究在用二甲双胍处理的细胞系中并未检测到AMP水平的变化。

此外,先前的研究还发现,支架蛋白AXIN通过共转移肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)到溶酶体表面,在葡萄糖饥饿(glucose starvation)诱导的AMPK激活中扮演了至关重要的角色。在这过程中,AXIN还影响了溶酶体v-ATPase-Ragulator复合物。


“老朋友”——AMPK信号通路

据厦大生科院官网新闻称,林圣彩教授课题组长期致力于细胞信号转导的研究。在这项新研究中,他们意外发现,二甲双胍降血糖作用机制相关的信号通路,竟然是一位自己多年来研究的“老朋友”——AMPK信号通路。

在这一研究中,科学家们利用二甲双胍治疗的AXIN肝脏特异性敲除(metformin-treated AXIN-liver-specific knockout)小鼠(AXINLKO),探讨了AXIN是否是二甲双胍介导AMPK激活所需要的。

研究小组观察到,在AXINLKO小鼠的肝组织匀浆中,二甲双胍给药对p-T172-AMPK的诱导作用几乎消失了。他们还在原代肝细胞中检查了AXIN在AMPK激活中的作用,结果发现,删除AXIN废除了二甲双胍处理诱导的AMPK激活。

这一研究还在HEK293T细胞中调查了v-ATPase在二甲双胍诱导的AMPK激活中的作用。结果发现,当ATP6v0c(v0c subunit of v-ATPase)被敲除后,二甲双胍无法激活AMPK。这一研究结果表明,基于AXIN的溶酶体途径是二甲双胍处理诱导AMPK激活所必需的。

有意思的是,除了激活AMPK外,该课题组还发现,二甲双胍的另一个重要功能是抑制了与细胞增殖息息相关的信号通路mTOR,而这条通路的抑制很有可能与降低患癌风险有关,从而起到“一石二鸟”的功效。

总结来说,这一研究证明了,二甲双胍通过AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不仅激活了AMPK,还抑制了mTORC1,为理解二甲双胍能够产生无数“益处”背后的机制提供了有价值的分子见解。

参考资料

Cell Metabolism:Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway

厦门大学生命科学学院:林圣彩教授课题组破解糖尿病“明星”药物作用机制

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  • Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway

    Metformin (N, N-dimethylbiguanide) is the most widely used first-line drug for treatment of type 2 diabetes (T2D). This anti-hyperglycemic drug offers clinical superiority over other glucose-lowering drugs, with little induction of hypoglycemia or weight gain and with the effects to reverse fatty liver, improve insulin sensitivity, and ameliorate cardiovascular dysfunctions associated with T2D (extensively reviewed by Foretz et al., 2014). Administration of metformin to nematodes (C. elegans) and mice gave rise to extended lifespan and health span (Barzilai et al., 2016).

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