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Nat Genet:lncRNA调控抑癌基因p53应对DNA损伤

2016/09/28 来源:生物探索
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导读
近日,来自斯坦福大学的研究人员发现,一种名为DINO的lncRNA分子可以结合并稳定抑癌基因p53,促进细胞对DNA损伤做出响应,这一效应在癌症发展中扮演着重要角色。该研究成果发表于9月26日的Nature Genetics杂志上。


近日,来自斯坦福大学的研究人员发现,大名鼎鼎的抑癌基因——p53可以被一种名为DINO的lncRNA分子稳定。这种相互作用帮助细胞对DNA损伤做出响应,并且可能在癌症的发展中扮演着重要角色。这项研究成果发表于9月26日的Nature Genetics杂志上。

DNA损伤是细胞分裂的过程中常见的天然产物,毕竟基因组内包含有30亿个核苷酸,它们在复制的过程中不可能一点差错都没有。暴露于某些化学物质、紫外线、电离辐射中都可能引起DNA损伤。

大多数时候,这些问题都会被细胞快速地识别并修复。抑癌基因p53正是在这时发挥作用。p53识别并响应DNA损伤,增强一系列与DNA修复和细胞分化有关的基因表达。而当p53发生突变时,它就失去了调控细胞响应DNA损伤的能力。因此,p53突变是多种癌症发生最常见的原因。

DINO是长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)中的一员。这类RNA长度大于 200 个核苷酸,起初被认为是基因组转录的“噪音”,不具有生物学功能。但近年来越来越多的研究发现,lncRNA 在剂量补偿效应、表观遗传调控、细胞周期调控和细胞分化调控等众多生命活动中发挥重要作用,逐渐成为遗传学研究热点。本研究首次验证了lncRNA在动物的DNA损伤通路中发挥着重要的调控作用。

研究人员发现, DINO是p53依赖的DNA损伤反应系统的重要组成部分。p53可以增强DINO的表达,而DINO水平增加又反过来结合并稳定p53蛋白,从而形成一个正反馈环路,将这个损伤信号在核内放大。当DINO表达水平人为增加时,即使基因组并没有任何改变,细胞也会做出DNA损伤响应。相反,当DINO表达被抑制时,细胞对来自p53信号通路的反应将被削弱。


DINO调控p53信号通路模式图            图片来源:参考文献

研究人员说, p53时刻监视着基因组内可能出现的危险改变,这对细胞而言确实非常重要。但是如果细胞内任何微不足道的改变都能让它停止生长,这显然不利于细胞生存。DINO和p53组成的环路更像一个“过滤器”,确保在超过某个阈值之后,DNA损伤反应才会被激活。因此,DINO的表达可以让细胞对DNA损伤的响应做出适当地调整。

此外,作为一个RNA分子,DINO产生于细胞核中,这也是p53激活的地方。研究人员认为,比起在细胞质中合成的蛋白质,DINO可以提供一个更快更精确的DNA损伤反应。

参考资料:

Regulatory RNA essential to DNA damage response

An inducible long noncoding RNA amplifies DNA damage signaling

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