Cancer Cell:上海药物所揭示HDAC抑制剂实体瘤治疗失败机制及联合用药方案
9月12日,《癌症细胞》在线发表的研究论文报道了中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组、丁健课题组关于HDAC抑制剂拓展实体瘤治疗的重要进展,揭示了HDAC抑制剂对乳腺癌治疗不敏感的机制。


靶向肿瘤表观遗传修饰是当前分子靶向抗肿瘤药物研发的重要方向。组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)抑制剂特异作用于组蛋白乙酰化调控过程,因在多种亚型血液肿瘤的临床治疗中取得突破率先获批上市,是靶向肿瘤表观遗传修饰的分子靶向药物的成功范例。在血液系统肿瘤临床获益的同时,领域内关于HDAC抑制剂针对实体瘤的治疗尝试从未停止,先后开展数百项临床试验。然而研究结果令人失望,HDAC抑制剂治疗实体肿瘤效果不佳,且因机制不明,尚无合理的用药策略。迄今,HDAC抑制剂对实体瘤患者的获益尚无定论,极大限制其在临床上的广泛使用,成为领域内亟待解决的科学问题。


LIFR反馈激活是HDAC抑制剂乳腺癌耐药机制

9月12日,《癌症细胞》(Cancer Cell)在线发表了题为Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究论文,报道了中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组、丁健课题组关于HDAC抑制剂拓展实体瘤治疗的重要进展,揭示了HDAC抑制剂对乳腺癌治疗不敏感的机制。

该研究以乳腺癌/三阴乳腺癌为切入点,首次揭示细胞因子受体家族成员白血病抑制因子受体(leukemia inhibitory factor receptor,LIFR)的反馈激活是介导HDAC抑制剂治疗实体瘤不敏感的重要原因。研究发现,HDAC抑制剂通过上调LIFR基因启动子区的乙酰化修饰水平,招募组蛋白乙酰化修饰识别蛋白BRD4,进而转录上调肿瘤组织中LIFR表达水平,激活下游JAK-STAT3经典信号通路,致使临床治疗失败。

尤为重要的是,联合BRD4或JAK抑制剂能够明显增敏HDAC抑制剂在乳腺癌、特别是三阴性乳腺癌的治疗效果。上述研究对指导HDAC抑制剂治疗其他实体瘤具有普遍的指导意义,而LIFR-STAT3的激活则是HDAC抑制剂联合用药的重要标志,其基于机制的联合用药策略将具有重要的临床转化价值。

该研究由上海药物所肿瘤药理团队独立完成,研究还得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。 

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  • Feedback Activation of Leukemia Inhibitory Factor Receptor Limits Response to Histone Deacetylase Inhibitors in Breast Cancer

    Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have demonstrated clinical benefits in subtypes of hematological malignancies. However, the efficacy of HDAC inhibitors in solid tumors remains uncertain. This study takes breast cancer as a model to understand mechanisms accounting for limited response of HDAC inhibitors in solid tumors and to seek combination solutions. We discover that feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor (LIFR) signaling in breast cancer limits the response to HDAC inhibition. Mechanistically, HDAC inhibition increases histone acetylation at the LIFR gene promoter, which recruits bromodomain protein BRD4, upregulates LIFR expression, and activates JAK1-STAT3 signaling. Importantly, JAK1 or BRD4 inhibition sensitizes breast cancer to HDAC inhibitors, implicating combination inhibition of HDAC with JAK1 or BRD4 as potential therapies for breast cancer.

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