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Nature:研究者发现治疗癌症的新靶标

2016/09/13 来源:生物探索
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导读
近日,Nature上发表了一项研究揭示:KSR非活动状态的小分子稳定结构能够拮抗致癌基因RAS信号,该研究意味着可以鉴定发现一个或针对癌症治疗新靶点的蛋白。

杀伤T细胞环绕癌细胞(图片来源:NIH)

30%的人类恶性肿瘤与Ras基因突变有关

研究表明:约30%的人类恶性肿瘤与Ras基因突变有关。众所周知,Ras主要为活化控制基因转录的激酶,该蛋白是一种小G蛋白(分子量只有20~30KD),RAS信号途径是一种很常见的细胞分子信号传导途径,这一途径在细胞增殖、细胞调亡、细胞分化、癌变等方面起着重要的作用,尤其是与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、扩散、血管生成均有关系。

而Ras的激酶抑制因子KSR(一种支架蛋白)是由RAS激活的MAP激酶通路的假激酶,MAP激酶通路通过与RAF激酶二聚实现别构调节。

KSR非活动状态的小分子稳定结构能够拮抗RAS信号

近日,Nature上发表了一项研究揭示:KSR非活动状态的小分子稳定结构能够拮抗RAS信号,该研究意味着可以鉴定发现一个或针对癌症治疗新靶点的蛋白。

据悉,该研究由西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所(Tisch Cancer Institute at the Icahn School of Medicine)肿瘤科学和药理学助理教授Arvin Dar博士及同事完成。他们通过基于结构的方法发现了一种小分子,后者能稳定一种前所未知的KSR非活性状态。

图1:小分子APS-2-79模仿KSR等位基因,可以抑制肿瘤的Ras突变;且能够增加RAS突变细胞株内其他癌症药物的效力

图2:对绑定到KSR2–MEK1复合物上的APS-2-79 进行结构分析

这种KSR拮抗剂可与MEK抑制剂产生协同(synergy)效应,抑制RAS变异细胞系的生长,为靶向癌症中的致癌性RAS信号传导提供了一种潜在的治疗方法。

致癌基因Ras的靶向治疗研究现状

目前,依赖于Ras的癌症靶向治疗已有很多研究成果。人们一直在寻找依赖于Ras途径的新靶点,但由于Ras是肿瘤组织中最易突变的基因,但所以针对于Ras的癌症靶向治疗仍然受限。先前曾经有研究提出可能通过KSR实现对肿瘤的靶向治疗,但是有关药理学方法在此之前从未报道。

Ras是在细胞信号传导中发挥重要作用的小G蛋白,受上游信号的激活后磷酸化下游蛋白而产生一系列的级联反应。它参与了RAF-MEK-ERK这条调节通路的传导。RAF被RAS激活后激活下游的MEK,MEK进而激活ERK,活化的ERK进入细胞核,磷酸化特定基因上的特定位点,调控转录。

Arvin Dar教授表示,此项研究以KSR为靶点来研发新药,用来阻止Ras突变体的信号传递。KSR属于一大类蛋白,不仅参与肿瘤的发展,但同时还有其他疾病。靶向Ras的特定KSR蛋白可能对癌症的治疗有重要的意义,或将改善许多如肺癌、胰腺癌在内的侵略性癌症的治疗结果。

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