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新进展 | Science、Cell、Immunity5篇文章,揭示HIV抗体“升级”之路

2016/09/12 来源:生物探索
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导读
九月初,Science、Cell、Immunity3大顶尖期刊相继发表了5篇文章,揭示了一种能够对抗艾滋病毒入侵的简化疫苗策略。来自于多个科研学府的科学家们开发出一种方法,能够刺激机体免疫系统表达一类能够显著抵抗HIV入侵的广泛性中和抗体。


近期,艾滋病疫苗领域成果频出:1篇Science、1篇Immunity 、3篇Cell,这5篇文章讲述了一种防御艾滋病毒入侵的最新成果,首次证实设计的免疫抗原能够逐步升级免疫反应,刺激免疫细胞生成广泛性中和抗体(bnAbs),从而有效清除HIV病毒。

TSRI 研究所教授、IAVI 中和抗体中心疫苗研发主任William Schief表示,虽然研究成果目前仅在动物模型上验证成功,但是他们正在尝试重写规则,试图克服疫苗研发的挑战。最关键的是,这一类抗体能够逐渐演变,以便更好地靶向持续变异的HIV病毒。

推进这一重大进步的研究团队来自于多所科研学府,包括美国斯克利普斯研究所(TSRI)、国际艾滋病疫苗行动组织(IAVI)、美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所(NIAID)、霍华德•休斯医学研究所(HHMI)、洛克菲勒大学、Ragon 研究所、波士顿儿童医院、麻省理工学院(MIT)、哈佛医学院(HMS)、范德堡大学、哥伦比亚大学、弗雷德•哈金森癌症研究中心(FHCRC)、杜克大学医学院以及英国Kymab公司。

艾滋病疫苗的关键成分:广泛性中和抗体

艾滋病之所以难治,除了病毒攻击免疫系统之外,还与HIV天性狡猾有关联。作为逆转录病毒,HIV变异性强且迅速,能够逃逸免疫抗体以及药物的攻击。同时,HIV将遗传物质永久性插入到宿主T细胞的DNA中,从而以休眠的状态隐藏起来,形成病毒库。一旦脱离药物抑制,休眠的HIV会重新激活再次猖獗。

正因为这些特质使得传统的疫苗策略对HIV病毒无效。所以,科学家们一直在寻找广泛有效的艾滋病疫苗。

先前的实验室及动物试验已经证实,广泛性中和抗体(bNAbs)能够预防、控制多种HIV变体的入侵,它是应对病毒扩增、突变的有效武器。正常情况下,HIV入侵后,只有10%-20%的患者体内会产生广泛性中和抗体,且这类高效抗体的生成时间通常需要数年时间,甚至于数十年!这远远失去了免疫的意义。

所以,很多科学家相信,bNAbs将是未来艾滋病疫苗的关键成分。

创新:“升级”抗体

之前发表在《PLOS Pathogens》期刊的一篇文章揭示,HIV病毒上CD4结合位点的3维成像。科学家们认为,如果抗体能够成功攻击CD4结合位点,那么大多数HIV变体都能够被抑制。此外,他们还构建了广泛中和抗体的高分辨率图像,这一类抗体能够绑定CD4结合位点。研究团队随后研究了精简版的bnAbs,以便确定哪些组件是绑定bnAbs结合位点的关键。

最终,他们找到哪类突变是最重要的,且发现免疫抗原(疫苗的活性成分)能够实现加强版抗体的产生。这一成果为最新发现埋下了伏笔。

TSRI、IAVI等研究机构的科学家们试图找到能够刺激免疫系统快速生成广泛性中和抗体的抗原,用于对抗多种HIV变体。

如何实现呢?TSRI研究所的科学家们想出一种“简化论”策略:筛选到能够高效对抗HIV的突变抗体。具体而言就是,对一个免疫抗原(疫苗的活性成分)进行“升级改造”,使其激活广泛性中和抗体前体细胞(B细胞),促使这些前体细胞进一步突变,从而实现抗体突变,最终获得成熟的广泛性中和抗体。

他们以小鼠为模型,模拟人类免疫系进行了相关研究,最终目的是生成两类广泛性中和抗体——VRC01和PGT121,因为要中和多种HIV变体势必需要超一种类型的广泛性中和抗体。


《Science》:Priming HIV-1 broadly neutralizing antibody precursors in human Ig loci transgenic mice

这篇文章成功获得一个能实现上述目标的基础免疫抗原——eOD-GT8 60mer,一种由艾滋病毒表面蛋白的胞外结构改造而来的纳米颗粒。

TSRI免疫学和微生物学部门主管Dennis Burton联合Ragon研究所、MIT、HMS和Kymab公司的研究人员将抗原注入突变小鼠模型(Kymab小鼠,该小鼠免疫系统表达人类抗体),去验证抗体效果。结果显示,虽然相比于人,激活的前体B细胞(生成VRC01广泛性中和抗体)浓度较低,但是它证实这种免疫抗原“培训”抗体升级的可行性。

《Cell》:Tailored Immunogens Direct Affinity Maturation toward HIV Neutralizing Antibodies

由Burton、Schief带领的研究团队构建了一种新小鼠模型,这一种小鼠能够表达生成VRC01的前体免疫细胞。研究人员将eOD-GT8 60mer免疫抗原以及另外两种抗原注入该小鼠体内,最终小鼠免疫系统表达的抗体类似于成熟的广泛性中和抗体,且能够中和多种HIV变体。这种“升级”能够促使B细胞朝着正确的方向突变。

《Cell》:Induction of HIV Neutralizing Antibody Lineages in Mice with Diverse Precursor Repertoires

这一篇文章的研究方法类似于上述。科学家们发现,eOD-GT6 60mer抗原(eOD-GT8 60mer免疫抗原的早期版本)以及HIV包被蛋白改装版抗原能够促使小鼠模型生成部分成熟的广泛性中和抗体。

《Cell》:Sequential Immunization Elicits Broadly Neutralizing Anti-HIV-1 Antibodies in Ig Knockin Mice

《Immunity》:HIV Vaccine Design to Target Germline Precursors of Glycan-Dependent Broadly Neutralizing Antibodies

这两篇文章展示了不同版抗原生成广泛性中和抗体PGT121的能力,首次证实接种一系列基于HIV蛋白设计的增强版抗原能够促进免疫系统生成广泛性中和抗体,从而对抗HIV病毒。同时,科学家们首次找到新方法生成一种能够与糖分子结合的广泛性中和抗体,这些糖分子能够保护HIV免受抗体攻击。

总结

这些最新研究成果为接下来即将开展的eOD-GT8 60mer抗原临床Ⅰ期试验提供了很好的依据和信心。此外,PGT121疫苗的开发以及动物试验也是研究团队今后工作的重心之一。

值得注意的是,Kymab小鼠拥有更为复杂的免疫系统,从而增加了疫苗抗原发现并激活前体细胞的难度。这类前体细胞有能力表达绑定病毒CD4位点的广泛性中和抗体。事实上,研究人员预估,每个 Kymab小鼠中约7500万个抗体生成细胞里平均只有一个是具有特殊能力的前体细胞。

尽管这有点像“大海捞针”,但是研究人员发现他们的疫苗抗原能够靶向这一特殊前体细胞,且概率达到1/3—1/2。这意味着,这一预防策略有望适用于人类,即便人类免疫系统更为复杂。

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