Cell子刊:因阿尔兹海默症丢失的记忆如何“找回来”?
2016/09/08
阿尔兹海默症患者最常见的症状就是记忆衰退,不记得身边的人是谁,不记得昨天发生的事,甚至于不记得自己。科学家一直在努力破解神经受损的根源,希望找回丢失的记忆。近期,伦敦大学的科学家们发现了突触细胞内关键的蛋白变化,为逆转记忆衰退增添了新希望。


阿尔兹海默症,又称“老年痴呆症”,有着起病隐袭、多发于中年人群体的特点,其典型症状包括记忆减弱、智力衰退、语言退化。最糟糕的是,对于这一常见神经性衰退疾病,目前我们还没有找到减缓、治愈的良方。如何逆转神经损伤,恢复记忆、认知功能?是治疗阿尔兹海默症的一个重要方向。

近期,来自于伦敦大学的科学家们在《Current Biology》期刊发文,详细论述突触细胞内关键蛋白变化导致记忆衰退的分子机制,并指出阿尔兹海默症造成的记忆衰退是有可能预防和逆转的。

Wnt和Dkk1蛋白质

Wnt蛋白是Wnt信号通路的关键分泌型糖蛋白,参与突触的形成,协调神经元结构之间的交流过程。

Dkk1蛋白(Dickkopf-1)同样也是一种分泌蛋白。不同的是,Dkk1蛋白会与Wnt受体结合,从而阻断Wnt信号向胞内的传递。

之前的研究表明,阿尔兹海默症患者大脑内Wnt信号通路被抑制,Dkk1蛋白表达量高于正常人。例如,β-淀粉样蛋白沉积会增加患者大脑Dkk1蛋白的表达量。但是,突触细胞Wnt和Dkk1蛋白的变化如何影响记忆功能还未被研究清晰。

研究团队以突变小鼠(Dkk1小鼠)为研究模型,通过注射强力毒素抗体,增加小鼠大脑Dkk1蛋白的表达量。这一抗体类似于一种“开关”,负责控制海马区域的Dkk1蛋白的表达水平。

在检测之前,试验组特殊培育的小鼠(Dkk1小鼠)会被注射毒素抗体,并持续两周。而对照组不会接受这一处理。随后,研究人员对它们进行一系列检测,试图弄清楚Dkk1表达量如何影响突触细胞,以及被Dkk1蛋白阻断的Wnt信号如何影响长期记忆。

结果显示,Dkk1蛋白高表达会抑制神经元的活跃性。同时,该蛋白还会减弱两个神经元之间的联络,即Dkk1蛋白减少神经可塑性。此外,研究人员还发现了Dkk1导致突触功能缺失的特殊代谢途径。

Dkk1蛋白、Wnt信号如何干扰记忆?


Dkk1蛋白过表达干扰突触形成(图片来源于文章)

Wnt信号、Dkk1蛋白如何干扰记忆呢?

为了解开谜团,研究团队设置了“水迷宫”,将小鼠放置在一个循环水箱中,里面有一个接近于水表面的平台,这样的环境迫使小鼠不得不得游泳并寻找到平台得以求生。当小鼠第一次找到平台后,会形成对它的记忆。之后再被放至水迷宫后,研究人员会记录它们找到平台的时间,通过这些时间数据评估小鼠的记忆力。

结果发现,相比于对照组小鼠,Dkk1小鼠第三次、第四次寻找平台的时间明显延长。这意味着,Dkk1蛋白阻断Wnt信号通路,会扰乱空间记忆。

除了水迷宫,研究人员还对小鼠进行了条件性恐惧测试。试验中,小鼠被放置在陌生的环境中,并在地板上给予电击处理。如果小鼠记忆功能正常,那么它便能记得这一通路经历,并且当它再次身处同一环境时,会因为害怕而停止运动。研究人员将“静止的时间”作为衡量老鼠记忆力的指标。

结果显示,继第一次被电击24后再次被放置同一环境时,对照组小鼠的静止时间是Dkk1小鼠的两倍。这意味着,Wnt信号通路被Dkk1蛋白干扰后,会影响大脑对过往经历及地理位置的记忆能力。

这两个试验结果表明,Wnt信号对于记忆的形成至关重要,而且Dkk1蛋白一旦阻断Wnt信号之后,会干扰海马区长期记忆的形成。

记忆衰退可以逆转呢?


早期阿尔兹海默症的诊断通常是在突触组织受损之后进行的,但是这时候神经元结构还未收到严重破坏。那么,受损的突触能否重新修复呢?下调Dkk1蛋白,清除该蛋白对Wnt信号的干扰或者缓解Dkk1对突触细胞的永久性伤害,丢失的记忆功能还能够复原吗?

为了验证其可能性,研究团队再次以野生小鼠和Dkk1小鼠作为模型。首先,研究人员连续两周Dkk1小鼠注射毒素抗体,使其大脑海马区过度表达Dkk1蛋白。随后停止注射两周,使其Dkk1水平降回至正常水平。

四周后,两组小鼠神经元功能并未表现出差异。换句话说,Dkk1小鼠的突触兴奋功能完全恢复,且它们的神经可塑性功能也恢复正常。

这四周内,小鼠同样接受条件性恐惧测试,结果发现Dkk1小鼠的静止时间与对照组小鼠无异。这意味着,Wnt信号紊乱导致的长期记忆能力衰退可以通过下调Dkk1蛋白水平恢复正常。

以上神经突触功能、长期记忆功能的恢复试验意味着,如果被Dkk1蛋白抑制的Wnt信号能够在损坏神经元结构之前被修复,那么阿尔兹海默症引发的记忆衰退是可以逆转的!

这一最新研究无疑给治疗阿尔兹海默症带来了新希望。

虽然距离梦想成真还有很长的路要走,但是这些研究一步步累积,让我们有理由相信阿尔兹海默症可以被控制,可以被防治。

备注:文章编译、整理自“Memory Loss Associated With Alzheimer's May Be Preventable And Reversible”。

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