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去除下丘脑的某种激素可能会让你变得更加“淡定”

2016/09/08 来源:生物探索
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导读
近日,波士顿儿童医院发表在nature子刊Molecular Psychiatry杂志上的一项研究表明,下丘脑中的某些神经元在引发焦虑情绪方面起着十分重要的作用。研究人员认为,靶向作用于这些神经元而非全脑,或许可以提供一个更加有效的焦虑症或其他精神疾病的治疗方法。


近日,波士顿儿童医院发表在nature子刊Molecular Psychiatry杂志上的一项研究表明,下丘脑中的某些神经元在引发焦虑情绪方面起着十分重要的作用。研究人员认为,靶向作用于这些神经元而非全脑,或许可以提供一个更加有效的焦虑症或其他精神疾病的治疗方法。

该研究表明,选择性的阻断下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)将消除动物自然恐惧。下丘脑CRH敲除小鼠(Sim1CrhKO)更轻易地通过高架十字迷宫,探索明亮区域,靠近新鲜事物——而这些行为都是正常小鼠所回避的。

在说到CRH之前,让我们回忆一下高中生物课中提到的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)概念。HPA是一个直接作用和反馈互动的复杂集合,包括下丘脑,脑垂体,以及肾上腺三部分。这三者之间的互动构成了HPA轴。下丘脑分泌的CRH促进脑垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH),后者又促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素。糖皮质激素可以反馈作用于下丘脑和垂体(分别抑制CRH和ACTH的合成与分泌),形成负反馈调节环路。HPA轴协调我们的身体和行为的应激反应,即“战斗或逃跑”(fight-or-flight)的反应。这种反应有助于我们在威胁面前生存下来,但是当它被过度激活时可能会导致焦虑或抑郁。


下丘脑-垂体-肾上腺轴 ( hypothalamic–pituitary–adrenal axis ,HPA )  图片来源:维基百科

因此,一些制药公司曾试图开发CRH阻断剂用于治疗抑郁症或焦虑症。然而结果令人失望,8个完成临床II期和III 期实验CRH拮抗剂中有6个已经公布结果,大部分都是负面结果。

研究人员认为,由于每个脑区的CRH所发挥的效应不尽相同,因此阻断全脑的CRH,并不是一个明智的方法。

Sim1Crh敲除小鼠焦虑行为减弱

研究人员通过基因工程技术选择性敲除小鼠下丘脑约1000个神经细胞的CRH基因。靶细胞位于下丘脑室旁核(PVN),后者控制应激激素(如皮质醇)的释放。令研究人员意想不到的是,这些细胞CRH的丧失不仅影响了激素释放,同时还大大减少小鼠的焦虑行为(警惕、怀疑、恐惧)。

在高架十字迷宫实验中,与对照组小鼠相比,基因敲除小鼠更愿意进入迷宫中没有防护墙的开放区域。在旷场试验中,基因敲除小鼠花更多时间探索旷场中心区域,而不像对照组小鼠那样在周边区域徘徊。


高架十字迷宫具有一对开臂和一对闭臂, 本实验利用小鼠对新异环境的探究特性和对高悬敞开臂的恐惧形成矛盾冲突来考察动物的焦虑状态。


对照小鼠和Sim1Crh敲除小鼠在高架迷宫中的运动轨迹,后者在开放臂行动的时间明显更多。

PVNCrh神经元投射到多个脑区

另一个令人惊讶的发现是,与最初的认知不同,PVN分泌的CRH事实上作用于多个脑区,其中一些脑区涉及到焦虑行为,包括大脑皮层、杏仁核、终纹床核、伏隔核等。

研究人员认为特异性地阻断某些神经元CRH分泌在技术上可能存在挑战性。但如果成功了,这将对治疗治疗严重的焦虑症或创伤后应激障碍(PTSD)产生巨大的帮助。

备注:本文编译自Children's Hospital Boston 网站,原标题“A new angle on anxiety: Surprising findings specific brain cells as the key target

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